Copanlisibe em combinação com T-DM1 em câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado irressecável pré-tratado (Panthera)

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito deve ser fornecido antes da realização de quaisquer testes ou procedimentos específicos do estudo.
2. Mulheres adultas ≥ 18 anos de idade.

3. Câncer de mama HER2-positivo confirmado histologicamente:

   • Superexpressão de HER2 documentada pelo laboratório local definida como uma pontuação de 3+ por IHC ou uma proporção de ≥ 2,0 por ISH.
   • HER2-positivo em biópsia de mama diagnóstica ou amostra de ressecção cirúrgica de mama ou biópsia do local da doença metastática.
4. Paciente com câncer de mama localmente avançado ou metastático irressecável que recebeu anteriormente trastuzumabe e um taxano, separadamente ou em combinação.
5. O paciente recebeu terapia anterior para doença localmente avançada ou metastática, ou desenvolveu recorrência da doença durante ou dentro de seis meses após a conclusão da terapia adjuvante.
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST (Versão 1.1). Os pacientes com doença apenas óssea são elegíveis se a(s) lesão(ões) puder(em) ser avaliada(s) com precisão por TC/MRI de acordo com RECIST (versão 1.1).
7. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
9. Disponibilidade de tecido fresco e/ou tecido tumoral de arquivo na triagem.

10. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz quando estiverem sexualmente ativas. Isso se aplica desde a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 7 meses após a última administração do medicamento do estudo. O investigador ou um associado designado deve aconselhar o paciente sobre como obter um controle de natalidade adequado. A contracepção altamente eficaz é definida no estudo como métodos que atingem uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:

    eu. Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénios e progestagénios) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica).

    ii. Contraceção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável e implantável).

    iii. Dispositivo intra-uterino (DIU). 4. Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU). v. Oclusão tubária bilateral. vi. Parceiro vasectomizado com sucesso. vii. Abstinência sexual.

    Mulheres pós-menopáusicas definidas da seguinte forma:

    • Mulher com 60 anos ou mais, OU
    • Mulher com menos de 60 anos de idade com interrupção espontânea da menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos antes do registro, OU
    • Ooforectomia bilateral prévia, OU
    • Mulher com menos de 60 anos de idade que teve uma histerectomia anterior (sem ooforectomia bilateral) E que tem um nível de FSH na faixa pós-menopausa (ou >34,4 UI/L se a faixa institucional não estiver disponível).

11. Valores laboratoriais basais adequados coletados não mais que 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN para pacientes com doença metastática no fígado)
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático por câncer de mama).
    • Lipase ≤ 1,5 x LSN.
    • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se não estiver no alvo, esta avaliação pode ser repetida uma vez após pelo menos 24 horas, de acordo com a fórmula abreviada MDRD ou por amostragem de 24 horas. Se o resultado posterior estiver dentro do intervalo aceitável, ele poderá ser usado para atender aos critérios de inclusão.
    • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Os pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que não haja nenhum distúrbio de coagulopatia subjacente anterior. O monitoramento rigoroso desses pacientes (Dia 15 do Ciclo 1 e Dia 1 de cada ciclo) será realizado até que INR/PTT esteja estável com base em uma medição que é pré-dose, conforme definido pelo padrão de atendimento local.
    • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L. Para pacientes com infiltração de medula óssea de câncer de mama, contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L.
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.
    • Glicemia em jejum ≤6,0 mmol/L se não for diabético ou ≤8,9 mmol/L se for diabético.
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L. Para pacientes com infiltração maligna da medula óssea, contagem de CAN ≥ 0,75 x 109/L.
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), igual ou superior ao limite inferior normal da Instituição, conforme determinado por ECO ou MUGA.
13. Os pacientes devem ter se recuperado de efeitos colaterais clinicamente significativos associados à radioterapia e quimioterapia anteriores, com exceção de fadiga ou neuropatia.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento conhecido do câncer de mama no cérebro, a menos que adequadamente controlado com base no julgamento clínico do médico assistente.
2. Insuficiência cardíaca congestiva > Classe II da New York Heart Association (NYHA).
3. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses). Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do registro.
4. Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a opinião do investigador).
5. Diabetes melito tipo I ou II não controlado. Definido como HbA1c > 8,5% conforme determinado durante as avaliações laboratoriais de triagem.
6. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do registro.
7. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
8. Infecções ativas, clinicamente graves > Grau 2 (CTCAE v5.0).
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de vírus da hepatite de rotina. são negativos para HBV-DNA; pacientes com teste positivo para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA.
11. Pacientes com CMV PCR positivo.
12. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
13. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
14. Proteinúria de Grau 3 ou superior (CTCAE v5.0). O paciente será excluído se > 2+ no exame de urina (a menos que a coleta de 24 horas mostre proteína urinária de 24 horas < 3,5 g/24 horas).
15. Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou funções pulmonares gravemente prejudicadas (conforme julgado pelo investigador).
16. Diagnóstico concomitante de feocromocitoma.
17. Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez de soro ou urina dentro de 7 dias após a primeira dose, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento.
18. Toxicidade não resolvida superior a CTCAE Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia, neuropatia periférica e parâmetros da medula óssea.
19. Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas de teste, classes de drogas de teste ou excipientes na formulação.
20. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
21. Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança dos pacientes e sua adesão ao estudo.
22. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.