Copanlisib i kombination med T-DM1 i forbehandlet uoperabel lokalt avanceret eller metastatisk HER2-positiv brystkræft (Panthera)

Inklusionskriterier:

1. Der skal gives skriftligt informeret samtykke, før der udføres undersøgelsesspecifikke tests eller procedurer.
2. Voksne kvinder ≥ 18 år.

3. Histologisk bekræftet HER2-positiv brystkræft:

   • Dokumenteret HER2-overekspression af lokalt laboratorium defineret som en score på 3+ af IHC eller et forhold på ≥ 2,0 af ISH.
   • HER2-positiv på diagnostisk brystbiopsi eller kirurgisk brystresektionsprøve eller biopsi af metastatisk sygdomssted.
4. Patient med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, som tidligere har fået trastuzumab og en taxan, separat eller i kombination.
5. Patienten har modtaget tidligere behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom eller udviklet sygdomstilbagefald under eller inden for seks måneder efter afsluttet adjuverende behandling.
6. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST-kriterier (version 1.1). Patienter med knoglesygdom er kvalificerede, hvis læsion(er) kan vurderes nøjagtigt ved CT/MRI i henhold til RECIST (version 1.1).
7. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
9. Tilgængelighed af frisk væv og/eller arkivtumorvæv ved screening.

10. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, når de er seksuelt aktive. Dette gælder fra underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring til mindst 7 måneder efter sidste indgivelse af forsøgslægemiddel. Investigatoren eller en udpeget medarbejder skal rådgive patienten om, hvordan man opnår en passende prævention. Meget effektiv prævention er i undersøgelsen defineret som metoder, der opnår en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:

    jeg. Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar og implanterbar).

    iii. Intrauterin enhed (IUD). iv. Intrauterint hormonfrigørende system (IUS). v. Bilateral tubal okklusion. vi. Succesfuldt vasektomiseret partner. vii. Seksuel afholdenhed.

    Postmenopausale kvinder defineret som følger:

    • Kvinde 60 år eller ældre, ELLER
    • Kvinde under 60 år med spontan ophør af menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder før registrering, ELLER
    • Tidligere bilateral ooforektomi, OR
    • Kvinde yngre end 60 år, som tidligere har fået foretaget hysterektomi (uden bilateral ooforektomi), OG som har et FSH-niveau i postmenopausalt område (eller >34,4 IE/L, hvis institutionelt område ikke er tilgængeligt).

11. Tilstrækkelige baseline laboratorieværdier indsamlet ikke mere end 14 dage før start af undersøgelsesbehandling:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN for patienter med metastatisk sygdom i leveren)
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning af brystkræft).
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ifølge Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel. Hvis den ikke er i mål, kan denne evaluering gentages én gang efter mindst 24 timer enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøveudtagning. Hvis det senere resultat er inden for et acceptabelt interval, kan det i stedet bruges til at opfylde inklusionskriterierne.
    • International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Patienter, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at der ikke er nogen tidligere underliggende koagulopatisygdom. Tæt monitorering af disse patienter (dag 15 i cyklus 1 og dag 1 i hver cyklus) vil blive udført, indtil INR/PTT er stabil baseret på en måling, der er præ-dosis som defineret af den lokale standard for pleje.
    • Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L. For patienter med brystkræft knoglemarvsinfiltration, trombocyttal ≥ 50 x 109/L.
    • Hæmoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL.
    • Fastende blodsukker ≤6,0 mmol/L hvis ikke diabetiker eller ≤8,9 mmol/L hvis diabetiker.
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 x 109/L. For patienter med malign knoglemarvsinfiltration, ANC-tal ≥ 0,75 x 109/L.
12. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), ved eller over institutionernes nedre normalgrænse, som bestemt af ECHO eller MUGA.
13. Patienter skal være kommet sig over klinisk signifikante bivirkninger forbundet med tidligere strålebehandling og kemoterapi med undtagelse af træthed eller neuropati.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt involvering af brystkræft i hjernen, medmindre den kontrolleres tilstrækkeligt baseret på den behandlende læges kliniske vurdering.
2. Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse II.
3. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder). Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før registrering.
4. Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse).
5. Ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus. Defineret som HbA1c > 8,5 % som bestemt under screening laboratorievurderinger.
6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før registrering.
7. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
8. Aktive, klinisk alvorlige infektioner > Grad 2 (CTCAE v5.0).
9. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
10. Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før studiets lægemiddelstart ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der tester positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantigen (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA; patienter, der tester positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA.
11. Patienter med CMV PCR positive.
12. Patienter med krampeanfald, der kræver medicin.
13. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
14. Proteinuri af grad 3 eller højere (CTCAE v5.0). Patienten vil blive udelukket, hvis > 2+ ved urinanalyse (medmindre 24 timers opsamling viser 24 timers urinprotein < 3,5 g/24 timer).
15. Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt svækkede lungefunktioner (som vurderet af investigator).
16. Samtidig diagnosticering af fæokromocytom.
17. Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter første dosis, og et negativt resultat skal dokumenteres inden behandlingsstart.
18. Uafklaret toksicitet højere end CTCAE Grad 1 tilskrevet enhver tidligere behandling/procedure, eksklusive alopeci, perifer neuropati og knoglemarvsparametre.
19. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af testlægemidlerne, testlægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen.
20. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
21. Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patienternes sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare.
22. Patienter, der permanent er trukket tilbage fra undersøgelsesdeltagelsen, vil ikke få lov til at genindtræde i undersøgelsen.