Copanlisib in combinazione con T-DM1 nel carcinoma mammario pretrattato non resecabile localmente avanzato o metastatico HER2-positivo (Panthera)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto deve essere fornito prima che vengano eseguiti test o procedure specifici dello studio.
2. Donne adulte ≥ 18 anni di età.

3. Carcinoma mammario HER2-positivo confermato istologicamente:

   • Sovraespressione di HER2 documentata dal laboratorio locale definita come un punteggio di 3+ ​​da IHC o un rapporto di ≥ 2,0 da ISH.
   • HER2-positivo alla biopsia mammaria diagnostica o al campione di resezione chirurgica del seno o alla biopsia del sito della malattia metastatica.
4. Paziente con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile che ha ricevuto in precedenza trastuzumab e un taxano, separatamente o in combinazione.
5. - Il paziente ha ricevuto una precedente terapia per malattia localmente avanzata o metastatica o ha sviluppato una recidiva della malattia durante o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante.
6. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Versione 1.1). I pazienti con malattia solo ossea sono idonei se le lesioni possono essere valutate accuratamente mediante TC/MRI secondo RECIST (Versione 1.1).
7. Performance status ECOG ≤ 2.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. Disponibilità di tessuto fresco e/o tessuto tumorale d'archivio allo screening.

10. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace quando sono sessualmente attive. Ciò si applica dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è tenuto a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite adeguato. La contraccezione altamente efficace è definita nello studio come metodi che raggiungono un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

    io. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica).

    ii. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile).

    iii. Dispositivo intrauterino (IUD). iv. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS). v. Occlusione tubarica bilaterale. VI. Partner vasectomizzato con successo. vii. Astinenza sessuale.

    Donne in postmenopausa definite come segue:

    • Donna di età pari o superiore a 60 anni, OR
    • Donna di età inferiore ai 60 anni con cessazione spontanea delle mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi prima della registrazione, OPPURE
    • Precedente ovariectomia bilaterale, OR
    • Donne di età inferiore ai 60 anni che hanno subito una precedente isterectomia (senza ovariectomia bilaterale) E che hanno un livello di FSH nel range postmenopausale (o >34,4 UI/L se il range istituzionale non è disponibile).

11. Adeguati valori basali di laboratorio raccolti non più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN per pazienti con malattia metastatica nel fegato)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico dovuto a carcinoma mammario).
    • Lipasi ≤ 1,5 x ULN.
    • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). In caso contrario, questa valutazione può essere ripetuta una volta dopo almeno 24 ore secondo la formula abbreviata MDRD o mediante campionamento di 24 ore. Se il risultato successivo rientra nell'intervallo accettabile, può essere utilizzato invece per soddisfare i criteri di inclusione.
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN. I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come il warfarin o l'eparina potranno partecipare a condizione che non vi sia un precedente disturbo della coagulopatia sottostante. Verrà eseguito un attento monitoraggio di questi pazienti (giorno 15 del ciclo 1 e giorno 1 di ogni ciclo) fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale.
    • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L. Per i pazienti con infiltrazione del midollo osseo del carcinoma mammario, conta piastrinica ≥ 50 x 109/L.
    • Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.
    • Glicemia a digiuno ≤6,0 mmol/L se non diabetico o ≤8,9 mmol/L se diabetico.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L. Per i pazienti con infiltrazione maligna del midollo osseo, conta ANC ≥ 0,75 x 109/L.
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), pari o superiore al limite inferiore normale delle istituzioni, come determinato da ECHO o MUGA.
13. I pazienti devono essersi ripresi da effetti collaterali clinicamente significativi associati a precedente radioterapia e chemioterapia, ad eccezione di affaticamento o neuropatia.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento cerebrale noto del cancro al seno, a meno che non sia adeguatamente controllato in base al giudizio clinico del medico curante.
2. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe II della New York Heart Association (NYHA).
3. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi). Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima della registrazione.
4. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore).
5. Diabete mellito di tipo I o II non controllato. Definito come HbA1c > 8,5% determinato durante le valutazioni di laboratorio di screening.
6. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima della registrazione.
7. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
8. Infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 (CTCAE v5.0).
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite sono negativi per HBV-DNA; i pazienti che risultano positivi al test per gli anticorpi anti-HCV saranno idonei se sono negativi per l'HCV-RNA.
11. Pazienti con CMV PCR positivi.
12. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
13. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
14. Proteinuria di grado 3 o superiore (CTCAE v5.0). Il paziente verrà escluso se > 2+ all'analisi delle urine (a meno che la raccolta delle 24 ore non mostri proteine ​​urinarie delle 24 ore < 3,5 g/24 ore).
15. Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzioni polmonari gravemente compromesse (a giudizio dello sperimentatore).
16. Diagnosi concomitante di feocromocitoma.
17. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina entro 7 giorni dalla prima dose e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento.
18. Tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura, escluse alopecia, neuropatia periferica e parametri del midollo osseo.
19. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione.
20. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
21. Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei pazienti e la loro compliance allo studio.
22. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.