Copanlisib w skojarzeniu z T-DM1 we wstępnie leczonym nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi HER2-dodatnim (Panthera)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda musi zostać udzielona przed wykonaniem jakichkolwiek testów lub procedur związanych z badaniem.
2. Dorosłe kobiety w wieku ≥ 18 lat.

3. Histologicznie potwierdzony HER2-dodatni rak piersi:

   • Udokumentowana nadekspresja HER2 przez lokalne laboratorium zdefiniowana jako wynik 3+ w IHC lub stosunek ≥ 2,0 w ​​ISH.
   • HER2-dodatni w diagnostycznej biopsji piersi lub próbce chirurgicznej resekcji piersi lub biopsji miejsca przerzutu.
4. Pacjentka z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, która wcześniej otrzymywała trastuzumab i taksan, oddzielnie lub w skojarzeniu.
5. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby lub doszło do nawrotu choroby w trakcie lub w ciągu sześciu miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1). Pacjenci z chorobą wyłącznie kości kwalifikują się, jeśli zmiany mogą być dokładnie ocenione za pomocą CT/MRI zgodnie z RECIST (wersja 1.1).
7. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Dostępność świeżej tkanki i/lub archiwalnej tkanki nowotworowej podczas badań przesiewowych.

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu od podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Badacz lub wyznaczony współpracownik ma obowiązek doradzić pacjentce, jak uzyskać odpowiednią kontrolę urodzeń. Wysoce skuteczną antykoncepcję zdefiniowano w badaniu jako metody, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu osiągają wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie. Takie metody obejmują:

    I. Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna).

    II. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków i implantów).

    iii. Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD). iv. Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS). v. Obustronna niedrożność jajowodów. wi. Partner po pomyślnej wazektomii. VII. Wstrzemięźliwość seksualna.

    Kobiety po menopauzie zdefiniowane w następujący sposób:

    • Kobieta w wieku 60 lat lub starsza, LUB
    • Kobieta w wieku poniżej 60 lat ze spontanicznym ustaniem miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy przed rejestracją LUB
    • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników, LUB
    • Kobiety w wieku poniżej 60 lat, które przeszły wcześniej histerektomię (bez obustronnego wycięcia jajników) ORAZ u których poziom FSH mieści się w zakresie pomenopauzalnym (lub > 34,4 j.m./l, jeśli zakres instytucjonalny nie jest dostępny).

11. Odpowiednie wyjściowe wartości laboratoryjne zebrane nie więcej niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (< 3 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
    • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3,0 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby przez raka piersi).
    • Lipaza ≤ 1,5 x GGN.
    • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 według skróconej formuły modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD). Jeżeli nie jest to wartość docelowa, ocenę tę można powtórzyć raz po co najmniej 24 godzinach albo zgodnie ze skróconym wzorem MDRD, albo przez 24-godzinne pobieranie próbek. Jeśli późniejszy wynik mieści się w dopuszczalnym zakresie, można go zamiast tego wykorzystać do spełnienia kryteriów włączenia.
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci, którzy są leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem że nie występują u nich wcześniejsze zaburzenia krzepnięcia. Ścisłe monitorowanie tych pacjentów (dzień 15. cyklu 1. i dzień 1. każdego cyklu) będzie prowadzone do czasu ustabilizowania się INR/PTT na podstawie pomiaru wykonanego przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki.
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l. U pacjentek z naciekiem szpiku kostnego raka piersi liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l.
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dl.
    • Poziom glukozy we krwi na czczo ≤6,0 mmol/l, jeśli nie ma cukrzycy, lub ≤8,9 mmol/l, jeśli ma się cukrzycę.
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/l. U pacjentów ze złośliwym naciekiem szpiku kostnego liczba ANC ≥ 0,75 x 109/l.
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF), na poziomie lub powyżej dolnej granicy normy instytucji, jak określono za pomocą ECHO lub MUGA.
13. Pacjenci muszą ustąpić po klinicznie istotnych działaniach niepożądanych związanych z wcześniejszą radioterapią i chemioterapią, z wyjątkiem zmęczenia lub neuropatii.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane zajęcie mózgu przez raka piersi, o ile nie jest odpowiednio kontrolowane w oparciu o ocenę kliniczną lekarza prowadzącego.
2. Zastoinowa niewydolność serca > Klasa II według New York Heart Association (NYHA).
3. Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy). Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rejestracją.
4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (w opinii badacza).
5. Niekontrolowana cukrzyca typu I lub II. Zdefiniowane jako HbA1c > 8,5%, jak określono podczas przesiewowych ocen laboratoryjnych.
6. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
7. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
8. Aktywne, klinicznie poważne zakażenia > Stopień 2 (CTCAE v5.0).
9. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
10. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. są ujemne w kierunku HBV-DNA; pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV będzie pozytywny, będą kwalifikowani, jeśli wynik testu na obecność HCV-RNA będzie ujemny.
11. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu CMV PCR.
12. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.
13. Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Jakiekolwiek krwawienie lub krwawienie stopnia ≥ 3. wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
14. Białkomocz stopnia 3. lub wyższego (CTCAE v5.0). Pacjent zostanie wykluczony, jeśli > 2+ w badaniu moczu (chyba że 24-godzinna zbiórka moczu wykaże 24-godzinne białko w moczu < 3,5 g/24 godz.).
15. Historia lub współistniejąca choroba śródmiąższowa płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie funkcji płuc (w ocenie badacza).
16. Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego.
17. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki, a przed rozpoczęciem leczenia należy udokumentować wynik ujemny.
18. Nierozwiązana toksyczność wyższa niż stopień 1 wg CTCAE, przypisana jakiemukolwiek wcześniejszemu leczeniu/zabiegowi, z wyłączeniem łysienia, neuropatii obwodowej i parametrów szpiku kostnego.
19. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
20. Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
21. Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów i ich zgodności z badaniem.
22. Pacjenci trwale wycofani z udziału w badaniu nie będą mogli ponownie wziąć udziału w badaniu.