Copanlisib en combinación con T-DM1 en cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente avanzado irresecable pretratado (Panthera)

Criterios de inclusión:

1. Se debe proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier prueba o procedimiento específico del estudio.
2. Mujeres adultas ≥ 18 años de edad.

3. Cáncer de mama HER2 positivo confirmado histológicamente:

   • Sobreexpresión de HER2 documentada por laboratorio local definida como una puntuación de 3+ por IHC o una proporción de ≥ 2,0 por ISH.
   • HER2 positivo en biopsia mamaria diagnóstica o muestra de resección mamaria quirúrgica o biopsia del sitio de la enfermedad metastásica.
4. Paciente con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable que recibió previamente trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación.
5. El paciente ha recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, o ha desarrollado una recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los seis meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante.
6. Al menos una lesión medible según criterios RECIST (Versión 1.1). Los pacientes con enfermedad solo ósea son elegibles si la(s) lesión(es) pueden evaluarse con precisión mediante TC/RM según RECIST (Versión 1.1).
7. Estado funcional ECOG ≤ 2.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Disponibilidad de tejido fresco y/o tejido tumoral de archivo en la selección.

10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo cuando sean sexualmente activas. Esto se aplica desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 7 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Se requiere que el investigador o un asociado designado aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción altamente efectiva se define en el estudio como métodos que logran una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Tales métodos incluyen:

    i. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica).

    ii. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable e implantable).

    iii. Dispositivo intrauterino (DIU). IV. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU). v. Oclusión tubárica bilateral. vi. Compañero vasectomizado con éxito. vii. Abstinencia sexual.

    Las mujeres posmenopáusicas se definen de la siguiente manera:

    • Mujer de 60 años de edad o más, O
    • Mujer menor de 60 años con cese espontáneo de la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos antes del registro, O
    • Ovariectomía bilateral previa, O
    • Mujer menor de 60 años que haya tenido una histerectomía previa (sin ovariectomía bilateral) Y que tenga un nivel de FSH en el rango posmenopáusico (o >34.4 UI/L si el rango institucional no está disponible).

11. Valores de laboratorio de referencia adecuados recogidos no más de 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN para pacientes con enfermedad metastásica en el hígado)
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático por cáncer de mama).
    • Lipasa ≤ 1,5 x LSN.
    • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Si no está en el objetivo, esta evaluación puede repetirse una vez después de al menos 24 horas, ya sea de acuerdo con la fórmula abreviada MDRD o mediante un muestreo de 24 horas. Si el último resultado está dentro del rango aceptable, puede usarse para cumplir con los criterios de inclusión.
    • Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no tengan un trastorno de coagulopatía subyacente previo. Se realizará un seguimiento estrecho de estos pacientes (Día 15 del Ciclo 1 y Día 1 de cada ciclo) hasta que el INR/PTT sea estable en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L. Para pacientes con infiltración de médula ósea por cáncer de mama, recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L.
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.
    • Glucosa en sangre en ayunas ≤6,0 mmol/L si no es diabético o ≤8,9 mmol/L si es diabético.
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L. Para pacientes con infiltración maligna de médula ósea, recuento de ANC ≥ 0,75 x 109/L.
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF), en o por encima del límite inferior normal de la Institución, según lo determinado por ECHO o MUGA.
13. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos secundarios clínicamente significativos asociados con la radioterapia y la quimioterapia previas, a excepción de la fatiga o la neuropatía.

Criterio de exclusión:

1. Compromiso conocido del cerebro por cáncer de mama, a menos que se controle adecuadamente según el juicio clínico del médico tratante.
2. Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase II.
3. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del registro.
4. Hipertensión arterial no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según opinión del investigador).
5. Diabetes mellitus tipo I o II no controlada. Definido como HbA1c > 8,5% según lo determinado durante las evaluaciones de laboratorio de detección.
6. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al registro.
7. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
8. Infecciones activas clínicamente graves > Grado 2 (CTCAE v5.0).
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes del inicio del fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. son negativos para HBV-DNA; los pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ARN-VHC.
11. Pacientes con CMV PCR positivo.
12. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
13. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
14. Proteinuria de Grado 3 o superior (CTCAE v5.0). Se excluirá al paciente si > 2+ en el análisis de orina (a menos que la recolección de 24 horas muestre proteína urinaria de 24 horas < 3,5 g/24 horas).
15. Antecedentes o afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente deteriorada (a juicio del investigador).
16. Diagnóstico concurrente de feocromocitoma.
17. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis, y se debe documentar un resultado negativo antes de comenzar el tratamiento.
18. Toxicidad no resuelta mayor que CTCAE Grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo alopecia, neuropatía periférica y parámetros de la médula ósea.
19. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos de prueba, clases de fármacos de prueba o excipientes en la formulación.
20. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
21. Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio.
22. Los pacientes que se retiraron permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.