Copanlisib i kombinasjon med T-DM1 i forhåndsbehandlet uoperabel lokalt avansert eller metastatisk HER2-positiv brystkreft (Panthera)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke må gis før noen studiespesifikke tester eller prosedyrer utføres.
2. Voksne kvinner ≥ 18 år.

3. Histologisk bekreftet HER2-positiv brystkreft:

   • Dokumentert HER2-overekspresjon av lokalt laboratorium definert som en skåre på 3+ av IHC eller et forhold på ≥ 2,0 av ISH.
   • HER2-positiv på diagnostisk brystbiopsi eller kirurgisk brystreseksjonsprøve eller biopsi på metastatisk sykdomssted.
4. Pasient med ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk brystkreft som tidligere har fått trastuzumab og en taxan, separat eller i kombinasjon.
5. Pasienten har mottatt tidligere behandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom, eller utviklet sykdomsresidiv under eller innen seks måneder etter fullført adjuvant behandling.
6. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST-kriterier (versjon 1.1). Pasienter med kun bensykdom er kvalifisert dersom lesjon(er) kan vurderes nøyaktig ved CT/MRI i henhold til RECIST (versjon 1.1).
7. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
8. Forventet levetid på minst 3 måneder.
9. Tilgjengelighet av ferskt vev og/eller arkivsvulstvev ved screening.

10. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode når de er seksuelt aktive. Dette gjelder fra signering av informert samtykkeskjema til minst 7 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon. Utforskeren eller en utpekt medarbeider er pålagt å gi råd til pasienten hvordan man oppnår en adekvat prevensjon. Svært effektiv prevensjon er i studien definert som metoder som oppnår en feilprosent på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:

    Jeg. Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar og implanterbar).

    iii. Intrauterin enhet (IUD). iv. Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS). v. Bilateral tubal okklusjon. vi. Vellykket vasektomisert partner. vii. Seksuell avholdenhet.

    Postmenopausale kvinner definert som følger:

    • Kvinne 60 år eller eldre, ELLER
    • Kvinne yngre enn 60 år med spontan opphør av menstruasjonen i minst 12 påfølgende måneder før registrering, ELLER
    • Tidligere bilateral ooforektomi, OR
    • Kvinne yngre enn 60 år som har hatt en tidligere hysterektomi (uten bilateral ooforektomi) OG som har et FSH-nivå i postmenopausal området (eller >34,4 IE/L hvis institusjonelt område ikke er tilgjengelig).

11. Tilstrekkelige baseline laboratorieverdier samlet inn ikke mer enn 14 dager før start av studiebehandling:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN for pasienter med metastatisk sykdom i leveren)
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning av brystkreft).
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i henhold til den forkortede formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Hvis den ikke er i mål, kan denne evalueringen gjentas én gang etter minst 24 timer, enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøvetaking. Hvis det senere resultatet er innenfor akseptabelt område, kan det brukes til å oppfylle inkluderingskriteriene i stedet.
    • International normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at ingen tidligere underliggende koagulopatiforstyrrelse. Tett overvåking av disse pasientene (dag 15 i syklus 1 og dag 1 i hver syklus) vil bli utført inntil INR/PTT er stabil basert på en måling som er pre-dose som definert av den lokale standarden for omsorg.
    • Blodplateantall ≥ 75 x 109/L. For pasienter med brystkreftbenmarginfiltrasjon, antall blodplater ≥ 50 x 109/L.
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL.
    • Fastende blodsukker ≤6,0 mmol/L hvis ikke diabetiker eller ≤8,9 mmol/L hvis diabetiker.
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 x 109/L. For pasienter med malign benmarginfiltrasjon, ANC-tall ≥ 0,75 x 109/L.
12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), ved eller over institusjonens nedre normalgrense, bestemt av ECHO eller MUGA.
13. Pasienter må ha kommet seg etter klinisk signifikante bivirkninger forbundet med tidligere strålebehandling og kjemoterapi med unntak av tretthet eller nevropati.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent brystkreftinvolvering i hjernen, med mindre den er tilstrekkelig kontrollert basert på den kliniske vurderingen til den behandlende legen.
2. Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse II.
3. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene). Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før registrering.
4. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (i henhold til etterforskerens mening).
5. Ukontrollert type I eller II diabetes mellitus. Definert som HbA1c > 8,5 % som bestemt under screening laboratorievurderinger.
6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før registrering.
7. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
8. Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > Grad 2 (CTCAE v5.0).
9. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
10. Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet Pasienter som tester positivt for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantigen (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA; pasienter som tester positivt for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA.
11. Pasienter med CMV PCR positive.
12. Pasienter med anfallslidelse som krever medisinering.
13. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiebehandling.
14. Proteinuri av grad 3 eller høyere (CTCAE v5.0). Pasienten vil bli ekskludert hvis > 2+ ved urinanalyse (med mindre 24 timers oppsamling viser 24 timers urinprotein < 3,5 g/24 timer).
15. Anamnese eller samtidig tilstand med interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad, og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren).
16. Samtidig diagnostisering av feokromocytom.
17. Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder skal ha serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager etter første dose, og negativt resultat må dokumenteres før behandlingsstart.
18. Uløst toksisitet høyere enn CTCAE grad 1 tilskrevet noen tidligere behandling/prosedyre, unntatt alopecia, perifer nevropati og benmargsparametere.
19. Kjent overfølsomhet overfor noen av testmedikamentene, testmedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen.
20. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
21. Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasienter og deres etterlevelse i studien i fare.
22. Pasienter som trekkes permanent fra studiedeltakelsen vil ikke få lov til å gå inn i studien på nytt.