Copanlisib in Kombination mit T-DM1 bei vorbehandeltem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs (Panthera)

Einschlusskriterien:

1. Vor der Durchführung studienspezifischer Tests oder Verfahren muss eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vorliegen.
2. Erwachsene Frauen ≥ 18 Jahre.

3. Histologisch bestätigter HER2-positiver Brustkrebs:

   • Dokumentierte HER2-Überexpression durch lokales Labor, definiert als ein Score von 3+ durch IHC oder ein Verhältnis von ≥ 2,0 durch ISH.
   • HER2-positiv bei diagnostischer Brustbiopsie oder Probe aus chirurgischer Brustresektion oder Biopsie an der Stelle der metastasierten Erkrankung.
4. Patientin mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor Trastuzumab und ein Taxan einzeln oder in Kombination erhalten hat.
5. Der Patient hat eine vorherige Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten oder während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie ein Wiederauftreten der Erkrankung entwickelt.
6. Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST-Kriterien (Version 1.1). Patienten mit Nur-Knochen-Erkrankung sind geeignet, wenn Läsionen durch CT/MRT gemäß RECIST (Version 1.1) genau beurteilt werden können.
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Verfügbarkeit von frischem Gewebe und/oder archiviertem Tumorgewebe beim Screening.

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Dies gilt ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter muss die Patientin beraten, wie sie eine angemessene Empfängnisverhütung erreichen kann. Als hochwirksame Verhütung werden in der Studie Methoden definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagerquote von weniger als 1 % pro Jahr erreichen. Zu diesen Methoden gehören:

    ich. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar und implantierbar).

    iii. Intrauterinpessar (IUP). iv. Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS). v. Bilateraler Tubenverschluss. vi. Erfolgreich vasektomierter Partner. vii. Sexuelle Abstinenz.

    Postmenopausale Frauen sind wie folgt definiert:

    • Frau 60 Jahre oder älter, ODER
    • Frauen unter 60 Jahren mit spontanem Aussetzen der Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate vor der Registrierung, ODER
    • Vorherige bilaterale Ovarektomie, ODER
    • Frauen unter 60 Jahren, die zuvor eine Hysterektomie (ohne bilaterale Ovarektomie) hatten UND einen FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich haben (oder > 34,4 IE/l, wenn der institutionelle Bereich nicht verfügbar ist).

11. Angemessene Laborwerte zu Studienbeginn, die nicht mehr als 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben wurden:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Brustkrebs).
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD). Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann diese Bewertung einmal nach mindestens 24 Stunden wiederholt werden, entweder gemäß der abgekürzten MDRD-Formel oder durch 24-Stunden-Probenahme. Wenn das spätere Ergebnis innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegt, kann es stattdessen verwendet werden, um die Einschlusskriterien zu erfüllen.
    • International normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, vorausgesetzt, es liegt keine zugrunde liegende Gerinnungsstörung vor. Eine engmaschige Überwachung dieser Patienten (Tag 15 von Zyklus 1 und Tag 1 jedes Zyklus) wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die gemäß dem lokalen Behandlungsstandard vor der Dosierung erfolgt.
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l. Bei Patientinnen mit Brustkrebs-Knochenmarkinfiltration, Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l.
    • Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl.
    • Blutzucker im Nüchternzustand ≤ 6,0 mmol/l bei Nicht-Diabetikern oder ≤ 8,9 mmol/l bei Diabetikern.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l. Bei Patienten mit maligner Knochenmarkinfiltration ANC-Zahl ≥ 0,75 x 109/l.
12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) an oder über der von ECHO oder MUGA ermittelten Untergrenze der Institution.
13. Die Patienten müssen sich von klinisch signifikanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer vorherigen Strahlen- und Chemotherapie erholt haben, mit Ausnahme von Müdigkeit oder Neuropathie.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Beteiligung des Gehirns durch Brustkrebs, es sei denn, es wurde nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes angemessen kontrolliert.
2. Herzinsuffizienz > Klasse II der New York Heart Association (NYHA).
3. Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen). Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor der Registrierung.
4. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (laut Meinung des Prüfarztes).
5. Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ I oder II. Definiert als HbA1c > 8,5 %, wie während Screening-Laboruntersuchungen bestimmt.
6. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfälle (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung.
7. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
8. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > Grad 2 (CTCAE v5.0).
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
10. Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation auf HBV und HCV unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels untersucht werden negativ für HBV-DNA sind; Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper getestet wurden, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind.
11. Patienten mit positiver CMV-PCR.
12. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
13. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese. Jegliche Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
14. Proteinurie Grad 3 oder höher (CTCAE v5.0). Der Patient wird ausgeschlossen, wenn > 2+ bei der Urinanalyse (es sei denn, die 24-Stunden-Sammlung zeigt 24-Stunden-Urinprotein < 3,5 g / 24 Stunden).
15. Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt).
16. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms.
17. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis ein Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden, und ein negatives Ergebnis muss vor Beginn der Behandlung dokumentiert werden.
18. Ungelöste Toxizität höher als CTCAE-Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie, periphere Neuropathie und Knochenmarksparameter.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel, Testarzneimittelklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
20. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
21. Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit der Patienten und ihre Compliance in der Studie gefährden könnten.
22. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.