Bezpečnost a snášenlivost SerpinPC u zdravých mužů a u mužů s těžkými poruchami krve (hemofilie A a B)

Kritéria pro zařazení:

Část 1a (Zdravé předměty)

1. Muži ve věku ≥18 let a ≤55 let.
2. Schopný dát písemný informovaný souhlas s účastí po přečtení formuláře informací a souhlasu a poté, co měl příležitost diskutovat o hodnocení se zkoušejícím nebo delegátem.
3. Ochota dát písemný souhlas se zadáváním údajů do systému prevence nadměrné dobrovolnosti (TOPS).
4. Dostatečná inteligence k pochopení podstaty pokusu a všech rizik spojených s účastí v něm. Schopnost uspokojivě komunikovat se zkoušejícím a účastnit se a dodržovat požadavky celého hodnocení.
5. Screening D-dimeru ≤ 750 ug/l
6. Neuživatelé nikotinových produktů, tj. nekuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří přestali kouřit nebo přestali používat náhražky cigaret po dobu nejméně 6 měsíců před první dávkou IMP.
7. Mužský subjekt ochotný používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce od podání první dávky do 3 měsíců po podání.
8. Subjekt s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 18 - 30 kg/m2 a hmotností ≥ 60 kg.
9. Subjekt bez klinicky významné anamnézy alergií na léky.
10. Subjekt bez klinicky významných abnormálních hladin cytokinů (IL6 a TNFα), biochemie séra, hematologie, koagulace a analýzy moči během 28 dnů před první dávkou IMP.
11. Subjekt s negativními testy na zneužívání drog v moči (DOA) a alkohol, stanovenými do 28 dnů před první dávkou IMP (N.B. Pozitivní výsledek testu může být podle uvážení zkoušejícího opakován).
12. Subjekt s negativními výsledky testu na virus lidské imunodeficience (HIV) a povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab) při screeningu.
13. Subjekt bez klinicky významných abnormalit na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG) stanovených během 28 dnů před první dávkou IMP.
14. Subjekt bez klinicky významných abnormalit vitálních funkcí (krevní tlak vleže/pulz, orální teplota) stanovené během 28 dnů před první dávkou IMP.
15. Subjekt musí být k dispozici pro dokončení studie (včetně všech následných návštěv).
16. Subjekt musí přesvědčit zkoušejícího o své způsobilosti k účasti ve studii.

Část 1b a část 2 (Pacienti)

1. Věk mužů ≥18 let a ≤60 let.
2. Schopný dát písemný informovaný souhlas s účastí po přečtení formuláře informací a souhlasu a poté, co měl příležitost projednat studii s vyšetřovatelem nebo delegátem.
3. Pacienti se závažnou hemofilií (definovanou jako faktor VIII/IX ≤ 0,02 IU/ml [2%]) s inhibitory nebo bez nich, s ABR (annualised krvácení) 6 nebo více během Observační fáze.
4. Léčba pacientů na vyžádání s fVIII, fIX, rfVIIa (NovoSeven), FEIBA pro léčbu krvácení.
5. Screeningový D-dimer ≤ 750 μg/L (DDU).
6. Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (≥ 100 x 109/l) a hemoglobin ≥ 12 g/dl (≥ 120 g/l nebo ≥ 7,45 mmol/l) v době screeningu a před vyšetřením podání první dávky.
7. Přiměřená funkce jater, definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (kromě Gilbertova syndromu) a AST a/nebo ALT ≤ 3x ULN v době screeningu a před podáním první dávky; žádné klinické příznaky nebo známý laboratorní NEBO rentgenový důkaz odpovídající cirhóze jater.
8. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin ≤ 2,5x ULN v době screeningu a před podáním první dávky.

Část 3 (pacienti, kteří dokončili týden 24 části 2)

1. Dokončen 24. týden části 2 bez větších problémů s dodržováním předpisů.
2. Schopný dát písemný informovaný souhlas s účastí po přečtení informací a formuláře souhlasu a poté, co měl příležitost projednat prodlouženou studii se zkoušejícím nebo delegátem.
3. Přiměřená hematologická funkce, definovaná jako počet krevních destiček ≥ 100 000/μl a hemoglobin ≥ 8 g/dl (4,97 mmol/l) ve 20. týdnu v části 2.
4. Přiměřená jaterní funkce, definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (kromě Gilbertova syndromu) a AST a/nebo ALT ≤ 3x ULN v týdnu 20 v části 2 bez klinických příznaků nebo známých laboratorních nebo radiografických důkazů odpovídajících cirhóze.
5. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin ≤ 2,5x ULN ve 20. týdnu v části 2.

Část 4 (Pacienti, kteří dokončili týden 48 části 3):

1. Dokončen 48. týden části 3 bez větších problémů s dodržováním předpisů.
2. Schopný dát písemný informovaný souhlas s účastí po přečtení informací a formuláře souhlasu a poté, co měl příležitost projednat prodlouženou studii se zkoušejícím nebo delegátem.
3. Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako počet krevních destiček ≥ 100 000/μl a hemoglobin ≥ 8 g/dl (4,97 mmol/l) ve 44. týdnu části 3.
4. Přiměřená jaterní funkce, definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (kromě Gilbertova syndromu) a AST a/nebo ALT ≤ 3x ULN ve 44. týdnu části 3 bez klinických příznaků nebo známých laboratorních nebo radiografických důkazů odpovídajících cirhóze.
5. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin ≤ 2,5x ULN ve 44. týdnu části 3.

Část 5 (Pacienti, kteří dokončili týden 24 části 4):

1. Dokončen 24. týden části 4 bez větších problémů s dodržováním předpisů.
2. Schopný dát písemný informovaný souhlas s účastí po přečtení informací a formuláře souhlasu a poté, co měl příležitost projednat prodlouženou studii se zkoušejícím nebo delegátem.
3. Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako počet krevních destiček ≥ 100 000/μl a hemoglobin ≥ 8 g/dl(4,97 mmol/l) v týdnu 20 části 4.
4. Přiměřená jaterní funkce definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (kromě Gilbertova syndromu) a AST a/nebo ALT ≤ 3x ULN v týdnu 20 části 4 bez klinických příznaků nebo známých laboratorních nebo radiografických důkazů odpovídajících cirhóze.
5. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin ≤ 2,5x ULN ve 20. týdnu části 4.

Kritéria vyloučení:

1. Zdravý subjekt/pacient se známou trombofilií.
2. Zdravý subjekt/pacient s předchozí hlubokou žilní trombózou (DVT) a plicní embolií (PE), infarktem myokardu (MI) nebo cévní mozkovou příhodou.
3. Zdravý subjekt/pacient s nekontrolovanou hypertenzí (zdravý subjekt: systolický TK > 140 mmHg, diastolický TK > 90 mmHg a pacient: systolický TK > 160 mmHg, diastolický TK > 100 mmHg).
4. Zdravý subjekt/pacient s diagnózou diabetu vyžadující medikamentózní léčbu.
5. Zdravý subjekt/pacient, který má aktivní rakovinu nebo vyžaduje léčbu rakoviny nebo diagnózu rakoviny v předchozích 12 měsících před první dávkou IMP.
6. Zdravý subjekt, který se účastnil klinického hodnocení během 90 dnů před podáním dávky, a pacient, který se účastnil klinického hodnocení během 30 dnů před screeningem.
7. Zdravý subjekt/pacient s jakýmkoli závažným zdravotním nebo psychologickým nebo psychiatrickým stavem, který by mohl způsobit, že zdravý subjekt/pacient nebude vhodný pro studii nebo by mohl narušit interpretaci výsledků studie.
8. Zdravý subjekt/pacient s anamnézou nebo jiným důkazem nedávného zneužívání alkoholu nebo drog (v předchozích 12 měsících před první dávkou IMP).
9. Důkaz ledvin, jater, centrálního nervového systému, respirační, kardiovaskulární nebo metabolické dysfunkce.
10. Neschopnost dobře komunikovat s vyšetřovateli (tj. jazykový problém, špatný mentální vývoj nebo zhoršená mozková funkce).

11. Darování 450 ml nebo více krve během 3 měsíců před první dávkou IMP.

    Další vylučovací kritéria platí pouze pro část 1b, část 2, část 3, část 4 a část 5:

12. Známá infekce HIV s počtem CD4 (nebo T-buněk) < 200 buněk/μl během 24 týdnů před screeningem.
13. Jakékoli další stavy nebo komorbidity, které by podle názoru zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro zařazení nebo by mohly narušit účast ve studii nebo dokončení studie.
14. Léčba antikoagulačními nebo protidestičkovými léky.

Další kritéria vyloučení použitelná pouze pro část 3:

1. Pacient není schopen tolerovat SerpinPC.
2. Pacient s klinicky významnými bezpečnostními údaji v části 2, jak bylo stanoveno komisí pro kontrolu bezpečnosti nebo zkoušejícím.
3. Pacient s přetrvávajícími vysokými titry protilátek (ADA) potvrzených v části 2 (do 12. nebo 16. týdne).
4. Účast na klinickém hodnocení, kromě části 2, během 30 dnů před dnem 0.

Další vylučovací kritéria použitelná pouze pro část 4:

1. Pacient není schopen tolerovat SerpinPC.
2. Pacient s klinicky významnými bezpečnostními údaji v části 3, jak bylo stanoveno komisí pro kontrolu bezpečnosti nebo zkoušejícím.
3. Účast na klinickém hodnocení, kromě části 3, během 30 dnů před dnem 0.

Další vylučovací kritéria použitelná pouze pro část 5:

1. Pacient není schopen tolerovat SerpinPC.
2. Pacient s klinicky významnými bezpečnostními údaji v části 4, jak bylo stanoveno komisí pro kontrolu bezpečnosti nebo zkoušejícím.
3. Účast na klinickém hodnocení, kromě části 4, během 30 dnů před dnem 0.