Účinnost a bezpečnost toripalimabu (JS001) v kombinaci s pemetrexedem a anlotinibem u pacientů s T790M pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic po rezistenci na osimertinib

Kritéria pro zařazení:

1. Plně porozumět této studii a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzené stadium IIIb/IV NSCLC (podle sedmého vydání AJCC); pacienti s T790M-pozitivními mutacemi, kteří byli rezistentní na léčbu osimertinibem;
3. Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST 1.1); Poznámka: Léze, které byly předtím podrobeny radioterapii, nelze považovat za cílové léze, pokud léze po radioterapii zřetelně neprogredují;
4. Souhlasíte s poskytnutím formalínem fixovaných nádorových vzorků nebo bioptických vzorků poté, co je subjektu diagnostikována metastatická rakovina, alespoň 15 řezů; není-li nedávná biopsie proveditelná, umožnit příjem bioptických vzorků před adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií (archivované vzorky);
5. ECOG PS 0-2
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

7. Výsledky laboratorního vyšetření do 7 dnů před zápisem musí splňovat následující normy:

   1. Neutrofily ≥1,5 x 109/l;
   2. krevní destičky ≥100 × 109/l;
   3. Hemoglobin ≥90 g/l (žádná infuze koncentrovaných červených krvinek během 4 týdnů);
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;
   5. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   6. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; u pacientů s jaterními metastázami ALT a AST ≤ 5 × ULN;
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu; Aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT) nebo parciální trombinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu.
8. Ženy ve fertilním věku musí potvrdit, že těhotenský test v séru je negativní, a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během užívání drogy a do 60 dnů po poslední dávce. Ženy v plodném věku jsou v tomto programu definovány jako sexuálně zralé ženy: 1) nepodstupují hysterektomii nebo bilaterální ovariektomii, 2) přirozená menopauza nepokračuje po dobu 12 měsíců (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost).

Kritéria vyloučení:

1. Zahrnout další mutace řídícího genu se známými léky, včetně, ale bez omezení na: přeskupení genu ALK, mutace ROS1, mutace BRAF600E atd.;
2. Dostali systémovou chemoterapii pokročilého NSCLC během 4 týdnů před zařazením;
3. podstoupili léčbu EGFR-TKI během 2 týdnů před zařazením;
4. podstoupil radioterapii do 4 týdnů nebo radiofarmaka do 8 týdnů před zařazením, s výjimkou lokální paliativní radioterapie kostních metastáz;
5. Nekontrolovatelná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol / l ionizovaného vápníku nebo vápníku > 12 mg / dl nebo korigovaného sérového vápníku > ULN);
6. podstoupili velkou operaci nebo se úplně nezotavili z předchozí operace do 4 týdnů před zařazením;
7. Toxicita předchozí protinádorové léčby se nezměnila na CTCAE 0-1, s výjimkou vypadávání vlasů；
8. Aktivní nebo neléčené metastázy do CNS detekované pomocí CT nebo MRI před screeningem a zobrazovacím vyšetřením: Pokud jsou během screeningového období detekovány nové asymptomatické metastázy CNS, musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok. Po léčbě, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria, není vyžadováno žádné další skenování mozku. Mohou být zahrnuti pacienti, kteří již dříve dostávali léčbu mozkových nebo meningeálních metastáz a udrželi si klinickou stabilitu po dobu alespoň 2 týdnů, ukončili systémovou hormonální léčbu (> 10 mg/den prednisonu nebo jiných ekvivalentních hormonů) po dobu delší než 2 týdny;
9. Komprese míchy, která neprošla radikálním chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií, nebo dříve diagnostikovaná komprese míchy bez klinických důkazů, které by prokazovaly, že onemocnění je stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před zařazením
10. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž (jednou měsíčně nebo častěji);
11. máte v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii (jako je okluzivní bronchiolitida), lékem vyvolanou pneumonii, idiopatickou pneumonii nebo máte známky aktivní pneumonie detekované CT hrudníku;
12. Klinicky nekontrolované aktivní infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutní pneumonie;
13. V minulosti nebo v přítomnosti jiných malignit (kromě nemelanomového kožního bazocelulárního karcinomu, karcinomu prsu/cervikálního karcinomu in situ a dalších malignit, které nebyly v posledních pěti letech léčeny a byly účinně kontrolovány);
14. Pacienti mají jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně mimo jiné: intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hepatitidy, zánětu hypofýzy, nefritidy, hypertyreózy, snížené funkce štítné žlázy; pacientů s vitiligem nebo dětským astmatem, kteří se zcela uzdravili a nevyžadují žádnou intervenci u dospělých, lze zahrnout astma s bronchodilatátory potřebnými pro lékařskou intervenci);
15. Známá klinicky významná onemocnění jater, včetně aktivní virové hepatitidy, alkoholické hepatitidy nebo jiné hepatitidy, cirhóza, ztučnění jater, dědičné onemocnění jater, nekontrolovatelné velké záchvaty nebo syndrom horní duté žíly;
16. Dříve používaná protilátka anti-PD-1, protilátka anti-PD-L1 nebo protilátka anti-CTLA-4 (nebo jakákoli jiná protilátka působící na kostimulaci T buněk nebo dráhu kontrolního bodu).
17. Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) dostávají antituberkulózní léčbu nebo podstoupili antituberkulotiku během 1 roku před screeningem;
18. Po získání souhlasu klinického monitoru budou pacienti do 4 týdnů před první medikací pacienti dostávající systémová imunosupresiva (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a TNF-α ) nebo dostávající krátkodobě nízkou -do studie může být zařazena dávka systémových imunosupresiv nebo jednorázová šoková terapie systémovými imunosupresivy (např. 48hodinová léčba glukokortikoidy pro kontrastní alergické reakce). Pacienti užívající mineralokortikoidy (jako je fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální nedostatečnost jsou způsobilí k účasti ve studii;
19. dostali jakoukoli protiinfekční vakcínu (jako je vakcína proti chřipce, vakcína proti planým neštovicím atd.) během 4 týdnů před zařazením;
20. Těhotná nebo kojící žena nebo žena, která může být těhotná, má před prvním užitím léku pozitivní těhotenský test; pacientka s plodností, která není ochotna užívat antikoncepci, nebo její sexuální partner není ochoten antikoncepci užívat;
21. Infekce HIV v anamnéze
22. Pacienti, kteří měli zjevnou hemoptýzu (>50 ml/den) během 3 měsíců před zařazením; Pacienti, u kterých se během 3 měsíců před zařazením objevily příznaky krvácení klinicky významné nebo s potvrzenou tendencí ke krvácení, jako je krvácení do trávicího traktu, hemoragický žaludeční vřed, základní skrytá krev ve stolici ++ a vyšší nebo vaskulitida atd.;
23. Jakékoli jiné onemocnění nebo stav s klinickým významem, o kterém se zkoušející domnívá, že může ovlivnit dodržování protokolu nebo ovlivnit podepsání ICF, nebo není vhodný pro účast v tomto klinickém hodnocení;
24. Těžké alergie, alergie nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze;
25. Pacienti, kteří jsou alergičtí na známá biologická léčiva produkovaná buňkami vaječníků čínského křečka nebo monohydrát kyseliny citronové, dihydrát citrátu sodného, ​​mannitol, polysorbát (složka testovaného léčiva);
26. Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci alogenních kmenových buněk nebo parenchymálního orgánu.
27. CT nebo MRI ukazuje, že nádor se nachází ve vzdálenosti menší než 5 mm od velkých cév, nebo že existuje centrální nádor, který napadá místní velké krevní cévy; nebo existují zjevné nádory plicní dutiny nebo nekrotické nádory;
28. Pacienti, u kterých se projevily příhody arteriálního/venózního trombu, např. cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie atd. do 12 měsíců před screeningem.