Eficacia y seguridad de toripalimab (JS001) combinado con pemetrexed y anlotinib para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas T790M positivo después de la resistencia a osimertinib

Criterios de inclusión:

1. Comprender completamente este estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado (ICF);
2. CPCNP en estadio IIIb/IV confirmado histológica y/o citológicamente (según la séptima edición de AJCC); pacientes con mutaciones positivas para T790M que eran resistentes al tratamiento con osimertinib;
3. Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1); Nota: Las lesiones que han recibido radioterapia previamente no pueden considerarse lesiones diana, a menos que las lesiones progresen claramente después de la radioterapia;
4. Acordar proporcionar especímenes de tumor fijados en formalina o especímenes de biopsia después de que el sujeto sea diagnosticado con cáncer metastásico, al menos 15 secciones; si la biopsia reciente no es factible, permitir recibir muestras de biopsia antes de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante (muestras archivadas);
5. ECOG EP 0-2
6. Esperanza de vida ≥3 meses.

7. Los resultados del examen de laboratorio dentro de los 7 días antes de la inscripción deben cumplir con los siguientes estándares:

   1. Neutrófilos ≥1,5 × 109/L;
   2. Plaquetas ≥100 × 109/L;
   3. Hemoglobina ≥ 90 g / L (sin infusión de glóbulos rojos concentrados dentro de las 4 semanas);
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min;
   5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN;
   6. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; en pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN;
   7. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante; Tiempo de trombina parcial activado (aPTT) o tiempo de trombina parcial (PTT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante.
8. Las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de embarazo en suero es negativa y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el uso de drogas y dentro de los 60 días posteriores a la última dosis. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras en este programa: 1) que no se sometieron a histerectomía u ovariectomía bilateral, 2) la menopausia natural no ha continuado durante 12 meses (la amenorrea después del tratamiento del cáncer no excluye la fertilidad).

Criterio de exclusión:

1. Incorporar otras mutaciones del gen conductor con tratamientos farmacológicos conocidos, incluidos, entre otros: reordenamiento del gen ALK, mutación ROS1, mutación BRAF600E, etc.;
2. Recibió quimioterapia sistémica para NSCLC avanzado dentro de las 4 semanas antes de la inscripción;
3. Haber recibido tratamiento con EGFR-TKI dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
4. Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas o tratamiento radiofarmacéutico dentro de las 8 semanas antes de la inscripción, excepto radioterapia paliativa local para metástasis óseas;
5. Hipercalcemia incontrolable o sintomática (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN);
6. Haberse sometido a una cirugía mayor o no haberse recuperado completamente de la operación anterior dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
7. La toxicidad del tratamiento antitumoral previo no se ha recuperado a CTCAE 0-1, excepto por la caída del cabello；
8. Metástasis del SNC activas o no tratadas detectadas por tomografía computarizada o resonancia magnética antes del cribado y la evaluación por imágenes: si se detecta una nueva metástasis asintomática del SNC durante el período de cribado, debe someterse a radioterapia y/o cirugía. Después del tratamiento, si se cumplen todos los demás criterios, no se requiere una exploración cerebral adicional. Se pueden incluir pacientes que hayan recibido previamente tratamiento de metástasis cerebrales o meníngeas y hayan mantenido estabilidad clínica durante al menos 2 semanas, suspendieron la terapia hormonal sistémica (> 10 mg/día de prednisona u otras hormonas equivalentes) durante más de 2 semanas;
9. Compresión de la médula espinal que no se haya sometido a cirugía radical y/o radioterapia, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada sin evidencia clínica que demuestre que la enfermedad es estable durante ≥ 4 semanas antes de la inscripción
10. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido (una vez al mes o con mayor frecuencia);
11. tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (como bronquiolitis oclusiva), neumonía inducida por fármacos, neumonía idiopática o evidencia de neumonía activa detectada por TC de tórax;
12. Infecciones activas clínicamente no controladas, incluidas, entre otras, neumonía aguda;
13. Pasado o presente con otras neoplasias malignas (excepto carcinoma de células basales de piel no melanoma, carcinoma de mama/cervicouterino in situ y otras neoplasias malignas que no hayan sido tratadas en los últimos cinco años y que hayan sido controladas de manera efectiva);
14. Los pacientes tienen alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (que incluyen, entre otros: neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, inflamación pituitaria, nefritis, hipertiroidismo, función tiroidea reducida; pacientes con vitíligo o asma infantil que se han recuperado por completo y no requieren ninguna intervención en adultos puede incluirse; no puede incluirse asma con broncodilatadores requeridos para intervención médica);
15. Enfermedades hepáticas clínicamente significativas conocidas, que incluyen hepatitis viral activa, hepatitis alcohólica u otra hepatitis, cirrosis, hígado graso, enfermedad hepática hereditaria, convulsiones graves incontrolables o síndrome de la vena cava superior;
16. Anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1 o anticuerpo anti-CTLA-4 utilizado previamente (o cualquier otro anticuerpo que actúe sobre la coestimulación de las células T o la vía del punto de control).
17. Los pacientes con tuberculosis activa (TB) están recibiendo tratamiento antituberculoso o han recibido tratamiento antituberculoso dentro de 1 año antes de la selección;
18. Después de obtener la aprobación del monitor clínico, los pacientes dentro de las 4 semanas anteriores a la primera medicación pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y TNF-α) o que reciben medicamentos a corto plazo, bajos Se puede inscribir en el estudio una dosis única de fármacos inmunosupresores sistémicos o recibir una terapia de choque con fármacos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de tratamiento con glucocorticoides para reacciones alérgicas al contraste). Los pacientes que reciben mineralocorticoides (como fludrocortisona), corticosteroides para enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, o corticosteroides en dosis bajas para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para participar en el estudio;
19. Haber recibido alguna vacuna antiinfecciosa (como la vacuna contra la influenza, la vacuna contra la varicela, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
20. Una mujer embarazada o lactante o una mujer que pueda estar embarazada tiene una prueba de embarazo positiva antes del primer uso del medicamento; una paciente con fertilidad que no desea recibir anticonceptivos o su pareja sexual no desea recibir anticonceptivos;
21. Historial de infección por VIH
22. Pacientes que tenían hemoptisis evidente (>50 ml/día) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; Pacientes que experimentaron síntomas hemorrágicos de importancia clínica o con tendencia hemorrágica confirmada, como hemorragia del tracto digestivo, úlcera gástrica hemorrágica, sangre oculta inicial en las heces ++ y superior, o vasculitis, etc. dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
23. Cualquier otra enfermedad o condición de importancia clínica que el investigador crea que puede afectar el cumplimiento del protocolo, o afectar la firma de un ICF, o no es adecuada para participar en este ensayo clínico;
24. Antecedentes de alergias graves, alergias u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión;
25. Pacientes que son alérgicos a fármacos biológicos conocidos producidos por células de ovario de hámster chino, o monohidrato de ácido cítrico, dihidrato de citrato de sodio, manitol, polisorbato (un componente del fármaco de prueba);
26. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre o de órganos parenquimatosos.
27. La tomografía computarizada o la resonancia magnética muestran que el tumor se localiza a una distancia de menos de 5 mm de los vasos sanguíneos grandes, o hay un tumor central que invade los vasos sanguíneos grandes locales; o hay cavidad pulmonar evidente o tumores necróticos;
28. Pacientes que manifestaron trombos arteriales/venosos, p. accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, etc., dentro de los 12 meses anteriores a la selección.