Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania toripalimabu (JS001) w skojarzeniu z pemetreksedem i anlotynibem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z dodatnim wynikiem testu T790M po oporności na ozymertynib

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni zrozumieć to badanie i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF);
2. NSCLC potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie w stadium IIIb/IV (według siódmej edycji AJCC); pacjenci z mutacjami T790M-dodatnimi, którzy byli oporni na leczenie ozymertynibem;
3. Co najmniej jedna zmiana mierzalna (zgodnie z RECIST 1.1); Uwaga: Zmiany poddane wcześniej radioterapii nie mogą być traktowane jako zmiany docelowe, chyba że po radioterapii nastąpiła wyraźna progresja zmian;
4. Zgodzić się na dostarczenie utrwalonych w formalinie próbek guza lub próbek biopsyjnych po zdiagnozowaniu u pacjenta raka z przerzutami, co najmniej 15 skrawków; jeśli niedawna biopsja nie jest możliwa, należy pozwolić na pobranie próbek biopsyjnych przed chemioterapią adiuwantową/neoadiuwantową (próbki archiwalne);
5. ECOG PS 0-2
6. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

7. Wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed zapisem muszą spełniać następujące normy:

   1. Neutrofile ≥1,5 × 109 / l;
   2. płytki krwi ≥100 × 109/l;
   3. Hemoglobina ≥90g/L (brak infuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 4 tygodni);
   4. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min;
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN;
   6. AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN; u chorych z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN;
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe; Czas częściowej trombiny po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej trombiny (PTT) ≤ 1,5 × ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas stosowania leku i w ciągu 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym definiowane są w tym programie jako kobiety dojrzałe płciowo: 1) niepoddawane histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników, 2) naturalna menopauza nie trwa od 12 miesięcy (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza płodności).

Kryteria wyłączenia:

1. Włączenie innych mutacji genu kierowcy do znanych terapii lekowych, w tym między innymi: rearanżacja genu ALK, mutacja ROS1, mutacja BRAF600E itp.;
2. Otrzymał systemową chemioterapię z powodu zaawansowanego NSCLC w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
3. Otrzymali leczenie EGFR-TKI w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
4. Otrzymał radioterapię w ciągu 4 tygodni lub leczenie radiofarmaceutyczne w ciągu 8 tygodni przed włączeniem, z wyjątkiem miejscowej paliatywnej radioterapii przerzutów do kości;
5. niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN);
6. Przeszli poważną operację lub nie doszli do pełnej sprawności po poprzedniej operacji w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
7. Toksyczność wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciła do CTCAE 0-1, z wyjątkiem utraty włosów;
8. Czynne lub nieleczone przerzuty do OUN wykryte za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego przed badaniem przesiewowym i oceną obrazową: Jeśli w okresie przesiewowym zostaną wykryte nowe bezobjawowe przerzuty do OUN, należy je poddać radioterapii i/lub zabiegowi chirurgicznemu. Po leczeniu, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria, nie jest wymagane dodatkowe badanie mózgu. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych i utrzymywali stabilność kliniczną przez co najmniej 2 tygodnie, przerwali ogólnoustrojową terapię hormonalną (> 10 mg/dobę prednizonu lub innych równoważnych hormonów) przez ponad 2 tygodnie;
9. Ucisk rdzenia kręgowego, który nie został poddany radykalnej operacji i/lub radioterapii lub wcześniej zdiagnozowany ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów klinicznych wskazujących na stabilizację choroby przez ≥ 4 tygodnie przed włączeniem
10. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu (raz w miesiącu lub częściej);
11. mają historię idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (takiego jak okluzyjne zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub mają dowody na aktywne zapalenie płuc wykryte za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej;
12. Klinicznie niekontrolowane aktywne infekcje, w tym między innymi ostre zapalenie płuc;
13. Przebyty lub obecny z innymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ piersi / szyjki macicy i innych nowotworów złośliwych, które nie były leczone w ciągu ostatnich pięciu lat i były skutecznie kontrolowane);
14. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (w tym między innymi: śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, zmniejszona czynność tarczycy; Pacjenci z bielactwem lub astmą dziecięcą, którzy całkowicie wyzdrowiali i nie wymagają żadnej interwencji u dorosłych mogą być uwzględnione; nie można uwzględnić astmy z lekami rozszerzającymi oskrzela wymaganymi do interwencji medycznej);
15. Znane klinicznie istotne choroby wątroby, w tym aktywne wirusowe zapalenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby lub inne zapalenie wątroby, marskość wątroby, stłuszczenie wątroby, dziedziczna choroba wątroby, niekontrolowane duże drgawki lub zespół żyły głównej górnej;
16. Wcześniej stosowane przeciwciało anty-PD-1, przeciwciało anty-PD-L1 lub przeciwciało anty-CTLA-4 (lub jakiekolwiek inne przeciwciało działające na kostymulację limfocytów T lub szlak punktu kontrolnego).
17. Pacjenci z aktywną gruźlicą (TB) otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
18. Po uzyskaniu zgody monitora klinicznego, pacjenci w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (m.in. - do badania można włączyć leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym lub otrzymać jednorazową terapię szokową z zastosowaniem ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. 48-godzinne leczenie glikokortykosteroidami w przypadku reakcji alergicznych na środek kontrastowy). Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący mineralokortykoidy (takie jak fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niedoczynność kory nadnerczy;
19. Otrzymali jakąkolwiek szczepionkę przeciwinfekcyjną (taką jak szczepionka przeciw grypie, szczepionka przeciw ospie wietrznej itp.) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
20. Kobieta w ciąży, karmiąca lub mogąca być w ciąży powinna przed pierwszym zastosowaniem leku wykonać pozytywny test ciążowy; pacjentka z płodnością nie chce przyjmować środków antykoncepcyjnych lub jej partner seksualny nie chce przyjmować środków antykoncepcyjnych;
21. Historia zakażenia wirusem HIV
22. Pacjenci, u których wystąpiło oczywiste krwioplucie (>50 ml/dzień) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem; Pacjenci, u których wystąpiły objawy krwawienia o znaczeniu klinicznym lub z potwierdzoną skłonnością do krwawień, takie jak krwotok z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka, wyjściowa krew utajona w stolcu ++ i powyżej lub zapalenie naczyń itp. w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
23. Wszelkie inne choroby lub stany o znaczeniu klinicznym, które zdaniem badacza mogą wpływać na zgodność z protokołem lub wpływać na podpisanie ICF lub nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu klinicznym;
24. Historia ciężkich alergii, alergii lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne;
25. Pacjenci uczuleni na znane leki biologiczne wytwarzane przez komórki jajnika chomika chińskiego lub jednowodny kwas cytrynowy, dwuwodny cytrynian sodu, mannitol, polisorbat (składnik badanego leku);
26. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
27. CT lub MRI pokazuje, że guz znajduje się w odległości mniejszej niż 5 mm od dużych naczyń lub jest to guz centralny, który nacieka lokalne duże naczynia krwionośne; lub istnieją oczywiste jamy płucne lub nowotwory martwicze;
28. Pacjenci, u których wystąpiły incydenty skrzepliny tętniczej/żylnej, np. incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna itp., w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.