Effekt og sikkerhed af Toripalimab (JS001) kombineret med Pemetrexed og Anlotinib til patienter med T790M positiv ikke-småcellet lungekræft efter Osimertinib-resistens

Inklusionskriterier:

1. Forstå denne undersøgelse fuldt ud og underskriv frivilligt den informerede samtykkeformular (ICF);
2. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet Stage IIIb/IV NSCLC (ifølge den syvende udgave af AJCC); patienter med T790M-positive mutationer, som var resistente over for Osimertinib-behandling;
3. Mindst én målbar læsion (ifølge RECIST 1.1); Bemærk: Læsioner, der tidligere har modtaget strålebehandling, kan ikke betragtes som mållæsioner, medmindre læsionerne tydeligt udvikler sig efter strålebehandling;
4. Accepter at give formalinfikserede tumorprøver eller biopsiprøver, efter at individet er diagnosticeret med metastatisk cancer, mindst 15 sektioner; hvis den nylige biopsi ikke er mulig, tillad at modtage biopsiprøver før adjuverende/neo-adjuverende kemoterapi (arkiverede prøver);
5. ECOG PS 0-2
6. Forventet levetid ≥3 måneder.

7. Laboratorieundersøgelsens resultater inden for 7 dage før tilmelding skal opfylde følgende standarder:

   1. Neutrofiler ≥1,5 x 109/L;
   2. Blodplader ≥100 × 109 / L;
   3. Hæmoglobin ≥90g/L (ingen infusion af koncentrerede røde blodlegemer inden for 4 uger);
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance ≥ 50 ml/min;
   5. Total serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   6. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; hos patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN;
   7. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling; Aktiveret partiel trombintid (aPTT) eller partiel trombintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal bekræfte, at serumgraviditetstesten er negativ og acceptere at bruge effektiv prævention under stofbrug og inden for 60 dage efter sidste dosis. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som seksuelt modne kvinder i dette program: 1) der ikke gennemgår hysterektomi eller bilateral ovariektomi, 2) naturlig overgangsalder har ikke varet i 12 måneder (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fertilitet).

Ekskluderingskriterier:

1. Inkorporer andre drivergenmutationer med kendte lægemiddelbehandlinger, herunder, men ikke begrænset til: ALK-genomlejring, ROS1-mutation, BRAF600E-mutation osv.;
2. Modtog systemisk kemoterapi for avanceret NSCLC inden for 4 uger før indskrivning;
3. Har modtaget EGFR-TKI behandling inden for 2 uger før indskrivning;
4. Modtog strålebehandling inden for 4 uger eller radiofarmaceutisk behandling inden for 8 uger før indskrivning, bortset fra lokal palliativ strålebehandling for knoglemetastaser;
5. Ukontrollerbar eller symptomatisk hypercalcæmi (> 1,5 mmol / L ioniseret calcium eller calcium> 12 mg / dL eller korrigeret serum calcium> ULN);
6. Har gennemgået en større operation eller ikke er kommet sig fuldstændigt fra den tidligere operation inden for 4 uger før indskrivning;
7. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er ikke genvundet til CTCAE 0-1, bortset fra hårtab;
8. Aktive eller ubehandlede CNS-metastaser påvist ved CT eller MR før screening og billedvurdering: Hvis der i løbet af screeningsperioden opdages en ny asymptomatisk CNS-metastaser, skal den gennemgå strålebehandling og/eller operation. Efter behandling, hvis alle andre kriterier er opfyldt, kræves ingen yderligere hjernescanning. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med hjerne- eller meningeal metastase og opretholdt klinisk stabilitet i mindst 2 uger, kan ophørt med systemisk hormonbehandling (> 10 mg/dag af prednison eller andre tilsvarende hormoner) i mere end 2 uger inkluderes;
9. Rygmarvskompression, der ikke har gennemgået radikal kirurgi og/eller strålebehandling, eller tidligere diagnosticeret rygmarvskompression uden klinisk dokumentation for, at sygdommen er stabil i ≥ 4 uger før indskrivning
10. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning (en gang om måneden eller oftere);
11. har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (såsom okklusiv bronchiolitis), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller har tegn på aktiv lungebetændelse påvist ved CT-thorax;
12. Klinisk ukontrollerede aktive infektioner, herunder, men ikke begrænset til, akut lungebetændelse;
13. Tidligere eller nuværende med andre maligniteter (bortset fra non-melanom hudbasalcellecarcinom, bryst-/cervikalcarcinom in situ og andre maligniteter, der ikke er blevet behandlet i de sidste fem år og er blevet effektivt kontrolleret);
14. Patienterne har en aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til: interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, hypofysebetændelse, nefritis, hyperthyroidisme, nedsat skjoldbruskkirtelfunktion; Patienter med vitiligo eller astma hos børn, der er blevet fuldstændigt raske. og ikke kræver nogen intervention hos voksne kan inkluderes, astma med bronkodilatatorer, der kræves til medicinsk intervention, kan ikke inkluderes);
15. Kendte klinisk signifikante leversygdomme, herunder aktiv viral hepatitis, alkoholisk hepatitis eller anden hepatitis, cirrhose, fedtlever, arvelig leversygdom, ukontrollerbare større anfald eller superior vena cava syndrom;
16. Tidligere brugt anti-PD-1-antistof, anti-PD-L1-antistof eller anti-CTLA-4-antistof (eller ethvert andet antistof, der virker på T-celle-co-stimulering eller checkpoint-vej).
17. Patienter med aktiv tuberkulose (TB) modtager antituberkulosebehandling eller har modtaget antituberkulosebehandling inden for 1 år før screening;
18. Efter at have opnået godkendelse af den kliniske monitor, patienter inden for 4 uger før den første medicin, der får systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og TNF-α) eller får kortvarig, lav -dosis systemiske immunsuppressive lægemidler eller modtagelse af engangschokbehandling med systemiske immunsuppressive lægemidler (f.eks. 48 timers glukokortikoidbehandling for kontrastallergiske reaktioner) kan optages i undersøgelsen. Patienter, der får mineralokortikoider (såsom fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til at deltage i undersøgelsen;
19. Har modtaget en anti-infektionsvaccine (såsom influenzavaccine, skoldkoppevaccine osv.) inden for 4 uger før tilmelding;
20. En gravid eller ammende kvinde eller en kvinde, der kan være gravid, har en positiv graviditetstest før den første brug af lægemidlet; en patient med fertilitet, som ikke er villig til at modtage præventionsmidler, eller hendes seksuelle partner er uvillig til at modtage præventionsmidler;
21. Anamnese med HIV-infektion
22. Patienter, der havde tydelig hæmoptyse (>50 ml/dag) inden for 3 måneder før indskrivning; Patienter, der oplevede blødningssymptomer af klinisk betydning eller med bekræftet blødningstendens, såsom blødning i fordøjelseskanalen, hæmoragisk mavesår, okkult blod ved baseline i afføringen ++ og derover, eller vaskulitis osv. inden for 3 måneder før indskrivning;
23. Enhver anden sygdom eller tilstand af klinisk betydning, som investigator mener kan påvirke protokoloverholdelse, eller påvirke signeringen af ​​en ICF eller ikke er egnet til deltagelse i dette kliniske forsøg;
24. En historie med alvorlige allergier, allergier eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner;
25. Patienter, der er allergiske over for kendte biologiske lægemidler, der er produceret af kinesisk hamster-ovarieceller, eller citronsyremonohydrat, natriumcitratdihydrat, mannitol, polysorbat (en komponent i testlægemidlet);
26. Patienter, der tidligere har modtaget en allogen stamcelle- eller parenkymorgantransplantation.
27. CT eller MR viser, at tumor lokaliseres inden for en afstand på mindre end 5 mm fra de store kar, eller der er en central tumor, der invaderer de lokale store blodkar; eller der er tydelige lungehuler eller nekrotiske tumorer;
28. Patienter, der manifesterede arterielle/venøse trombehændelser, f.eks. cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli osv. inden for 12 måneder før screening.