Eficácia e segurança de toripalimabe (JS001) combinado com pemetrexede e anlotinibe para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas T790M positivo após resistência ao osimertinibe

Critério de inclusão:

1. Compreender plenamente este estudo e assinar voluntariamente o termo de consentimento informado (TCLE);
2. NSCLC estágio IIIb/IV confirmado histologicamente e/ou citologicamente (de acordo com a sétima edição do AJCC); pacientes com mutações positivas para T790M que eram resistentes ao tratamento com Osimertinibe;
3. Pelo menos uma lesão mensurável (conforme RECIST 1.1); Nota: As lesões que receberam radioterapia previamente não podem ser consideradas como lesões-alvo, a menos que as lesões progridam claramente após a radioterapia;
4. Concordar em fornecer espécimes de tumor fixados em formol ou espécimes de biópsia após o diagnóstico de câncer metastático do indivíduo, pelo menos 15 seções; se a biópsia recente não for viável, permitir a obtenção de espécimes de biópsia antes da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante (espécimes arquivados);
5. ECOGPS 0-2
6. Expectativa de vida ≥3 meses.

7. Os resultados dos exames laboratoriais até 7 dias antes da inscrição devem atender aos seguintes padrões:

   1. Neutrófilos ≥1,5 × 109 / L;
   2. Plaquetas ≥100 × 109 / L;
   3. Hemoglobina ≥90g/L (sem infusão de concentrado de hemácias em 4 semanas);
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;
   5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN;
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × LSN; em pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN;
   7. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante; Tempo de trombina parcial ativado (aPTT) ou tempo de trombina parcial (PTT) ≤ 1,5 × ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante.
8. As mulheres em idade fértil devem confirmar que o teste de gravidez sérico é negativo e concordar em usar contracepção eficaz durante o uso da droga e dentro de 60 dias após a última dose. Mulheres em idade reprodutiva são definidas como mulheres sexualmente maduras neste programa: 1) não submetidas a histerectomia ou ovariectomia bilateral, 2) a menopausa natural não continuou por 12 meses (a amenorreia após o tratamento do câncer não exclui a fertilidade).

Critério de exclusão:

1. Incorporar outras mutações de genes condutores com tratamentos medicamentosos conhecidos, incluindo mas não limitado a: rearranjo do gene ALK, mutação ROS1, mutação BRAF600E, etc.;
2. Recebeu quimioterapia sistêmica para NSCLC avançado dentro de 4 semanas antes da inscrição;
3. Ter recebido tratamento com EGFR-TKI dentro de 2 semanas antes da inscrição;
4. Recebeu radioterapia dentro de 4 semanas ou tratamento radiofarmacêutico dentro de 8 semanas antes da inscrição, exceto para radioterapia paliativa local para metástases ósseas;
5. Hipercalcemia incontrolável ou sintomática (> 1,5mmol/L cálcio ionizado ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN);
6. Ter sido submetido a uma cirurgia de grande porte ou não ter se recuperado completamente da operação anterior até 4 semanas antes da inscrição;
7. A toxicidade do tratamento antitumoral anterior não recuperou para CTCAE 0-1, exceto para queda de cabelo;
8. Metástases do SNC ativas ou não tratadas detectadas por TC ou RM antes da triagem e avaliação por imagem: Se uma nova metástase do SNC assintomática for detectada durante o período de triagem, ela deve ser submetida a radioterapia e/ou cirurgia. Após o tratamento, se todos os outros critérios forem atendidos, nenhuma varredura cerebral adicional é necessária. Podem ser incluídos pacientes que receberam tratamento prévio para metástase cerebral ou meníngea e mantiveram estabilidade clínica por pelo menos 2 semanas, interromperam a terapia hormonal sistêmica (> 10 mg/dia de prednisona ou outros hormônios equivalentes) por mais de 2 semanas;
9. Compressão da medula espinhal que não foi submetida a cirurgia radical e/ou radioterapia, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada sem evidência clínica mostrando que a doença está estável por ≥ 4 semanas antes da inscrição
10. derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite exigindo drenagem repetida (uma vez por mês ou mais frequentemente);
11. história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (como bronquiolite oclusiva), pneumonia induzida por medicamentos, pneumonia idiopática ou evidência de pneumonia ativa detectada por TC de tórax;
12. Infecções ativas clinicamente não controladas, incluindo, entre outras, pneumonia aguda;
13. Passado ou presente com outras neoplasias malignas (exceto carcinoma basocelular da pele não melanoma, carcinoma mamário/cervical in situ e outras neoplasias não tratadas nos últimos cinco anos e efetivamente controladas);
14. Os pacientes têm qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune (incluindo, entre outros: pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, inflamação da hipófise, nefrite, hipertireoidismo, função tireoidiana reduzida; pacientes com vitiligo ou asma infantil que se recuperaram completamente e não requer intervenção em adultos; não pode ser incluída asma com broncodilatadores necessários para intervenção médica);
15. Doenças hepáticas clinicamente significativas conhecidas, incluindo hepatite viral ativa, hepatite alcoólica ou outra hepatite, cirrose, fígado gorduroso, doença hepática hereditária, convulsões graves incontroláveis ​​ou síndrome da veia cava superior;
16. Anticorpo anti-PD-1 usado anteriormente, anticorpo anti-PD-L1 ou anticorpo anti-CTLA-4 (ou qualquer outro anticorpo que atue na coestimulação de células T ou via de checkpoint).
17. Pacientes com tuberculose (TB) ativa estão recebendo tratamento antituberculose ou receberam tratamento antituberculose 1 ano antes da triagem;
18. Após obter a aprovação do monitor clínico, os pacientes dentro de 4 semanas antes da primeira medicação pacientes recebendo drogas imunossupressoras sistêmicas (incluindo mas não limitado a corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e TNF-α ) ou recebendo curto prazo, baixo Medicamentos imunossupressores sistêmicos em dose única ou recebendo terapia de choque única com medicamentos imunossupressores sistêmicos (por exemplo, 48 horas de tratamento com glicocorticóides para reações alérgicas ao contraste) podem ser incluídos no estudo. Os pacientes que recebem mineralocorticoides (como fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para participar do estudo;
19. Ter recebido qualquer vacina anti-infecciosa (como vacina contra influenza, vacina contra varicela, etc.) dentro de 4 semanas antes da inscrição;
20. Uma mulher grávida ou lactante ou uma mulher que possa estar grávida tem um teste de gravidez positivo antes do primeiro uso do medicamento; uma paciente com fertilidade que não deseja receber anticoncepcionais ou seu parceiro sexual não deseja receber anticoncepcionais;
21. Histórico de infecção pelo HIV
22. Pacientes que tiveram hemoptise óbvia (>50ml/dia) dentro de 3 meses antes da inscrição; Pacientes que apresentaram sintomas hemorrágicos de importância clínica ou com tendência hemorrágica confirmada, como hemorragia do trato digestivo, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto basal nas fezes ++ e acima, ou vasculite, etc., dentro de 3 meses antes da inscrição;
23. Qualquer outra doença ou condição de importância clínica que o investigador acredite que possa afetar o cumprimento do protocolo, ou afetar a assinatura de um TCLE, ou não seja adequado para participação neste ensaio clínico;
24. História de alergias graves, alergias ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão;
25. Pacientes alérgicos a drogas biológicas conhecidas produzidas por células de ovário de hamster chinês, ou ácido cítrico monohidratado, citrato de sódio dihidratado, manitol, polissorbato (um componente da droga teste);
26. Pacientes que receberam anteriormente um transplante alogênico de células-tronco ou órgão parenquimatoso.
27. A TC ou RM mostra que o tumor se localiza a menos de 5 mm dos grandes vasos, ou há um tumor central que invade os grandes vasos sanguíneos locais; ou há cavidade pulmonar óbvia ou tumores necróticos;
28. Pacientes que manifestaram eventos de trombo arterial/venoso, por ex. acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, etc., dentro de 12 meses antes da triagem.