オシメルチニブ耐性後のT790M陽性非小細胞肺癌患者に対するペメトレキセドおよびアンロチニブと併用したトリパリマブ（JS001）の有効性と安全性

包含基準:

1. この研究を完全に理解し、インフォームド コンセント フォーム (ICF) に自発的に署名します。
2. -組織学的および/または細胞学的に確認されたステージIIIb / IV NSCLC（AJCCの第7版による）;オシメルチニブ治療に抵抗性を示した T790M 陽性変異を有する患者。
3. -少なくとも1つの測定可能な病変（RECIST 1.1による）;注: 以前に放射線療法を受けた病変は、放射線療法後に病変が明らかに進行しない限り、標的病変と見なすことはできません。
4. -被験者が転移性癌と診断された後、少なくとも15セクションのホルマリン固定腫瘍標本または生検標本を提供することに同意します。最近の生検が実行可能でない場合は、アジュバント/ネオアジュバント化学療法の前に生検標本を受け取ることができます (アーカイブされた標本)。
5. ECOG PS 0-2
6. -平均余命が3か月以上。

7. 登録前7日以内の臨床検査結果は、次の基準を満たしている必要があります。

   1. 好中球 ≥1.5 × 109 / L;
   2. 血小板 ≥100 × 109 / L;
   3. -ヘモグロビン≥90g / L（4週間以内に濃縮赤血球の注入なし）;
   4. -血清クレアチニン≤1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス≥50 mL /分;
   5. -総血清ビリルビン≤1.5×ULN;
   6. -ASTおよびALT≤2.5×ULN;肝転移のある患者では、ALT および AST ≤ 5 × ULN;
   7. -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない; -活性化部分トロンビン時間（aPTT）または部分トロンビン時間（PTT）≤1.5×ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない場合。
8. 出産可能年齢の女性は、血清妊娠検査が陰性であることを確認し、薬物使用中および最終投与後 60 日以内に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 出産可能年齢の女性は、このプログラムでは性的に成熟した女性として定義されます。1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない、2) 自然な閉経が 12 か月間続いていない (がん治療後の無月経は生殖能力を排除しません)。

除外基準:

1. ALK 遺伝子再構成、ROS1 変異、BRAF600E 変異などを含むがこれらに限定されない、既知の薬物治療に他のドライバー遺伝子変異を組み込む。
2. -登録前4週間以内に進行NSCLCの全身化学療法を受けました。
3. -登録前2週間以内にEGFR-TKI治療を受けた;
4. -登録前4週間以内に放射線療法または8週間以内に放射性医薬品治療を受けた、骨転移に対する局所緩和放射線療法を除く;
5. -制御不能または症候性の高カルシウム血症（> 1.5mmol / Lイオン化カルシウムまたはカルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）;
6. -大手術を受けたことがある、または登録前4週間以内に前回の手術から完全に回復していない;
7. 以前の抗腫瘍治療の毒性は、脱毛を除いて CTCAE 0-1 まで回復していません。
8. -スクリーニングおよび画像評価の前にCTまたはMRIで検出された活動性または未治療のCNS転移：スクリーニング期間中に新しい無症候性CNS転移が検出された場合、放射線療法および/または手術を受ける必要があります。 治療後、他のすべての基準を満たしていれば、追加の脳スキャンは必要ありません。 以前に脳または髄膜転移の治療を受け、少なくとも 2 週間臨床的安定性を維持し、2 週間以上全身ホルモン療法 (> 10 mg/日のプレドニゾンまたは他の同等のホルモン) を中止した患者を含めることができます。
9. -根治手術および/または放射線療法を受けていない脊髄圧迫、または以前に診断された脊髄圧迫で、疾患が登録前の4週間以上安定していることを示す臨床的証拠がない
10. コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水の繰り返しのドレナージを必要とする (1 か月に 1 回またはそれ以上);
11. -特発性肺線維症、組織化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴がある、または胸部CTで検出された活動性肺炎の証拠がある;
12. 急性肺炎を含むがこれに限定されない、臨床的に制御されていない活動性感染症;
13. -他の悪性腫瘍の過去または現在（非黒色腫皮膚基底細胞がん、乳房/子宮頸部上皮内がん、および過去5年間に治療されておらず、効果的に制御されている他の悪性腫瘍を除く）;
14. -患者は活動中の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴を持っています（間質性肺炎、ブドウ膜炎、腸炎、肝炎、下垂体炎症、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能の低下を含むがこれらに限定されない;完全に回復した白斑または小児喘息の患者成人の介入を必要としないものは含めることができます; 医学的介入が必要な気管支拡張薬を伴う喘息は含めることはできません);
15. -活動性ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎または他の肝炎、肝硬変、脂肪肝、遺伝性肝疾患、制御不能な大発作、または上大静脈症候群を含む既知の臨床的に重要な肝疾患;
16. 以前に使用された抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体または抗 CTLA-4 抗体 (または T 細胞共刺激またはチェックポイント経路に作用するその他の抗体)。
17. -活動性結核（TB）の患者は、抗結核治療を受けているか、スクリーニング前の1年以内に抗結核治療を受けています。
18. -臨床モニターの承認を得た後、最初の投薬前4週間以内の患者 全身性免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、およびTNF-αを含むがこれらに限定されない）を投与されている患者または短期、低-全身性免疫抑制薬の投与または全身性免疫抑制薬による1回のショック療法（例：造影剤アレルギー反応に対するグルココルチコイド治療の48時間）を研究に登録することができます。 ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与されている患者は、研究に参加する資格があります。
19. -登録前4週間以内に抗感染ワクチン（インフルエンザワクチン、水痘ワクチンなど）を接種した;
20. 妊娠中または授乳中の女性、または妊娠している可能性のある女性は、薬物を最初に使用する前に妊娠検査で陽性になります。避妊薬を受け取りたくない受胎能力のある患者、または彼女の性的パートナーが避妊薬を受け取りたくない;
21. HIV感染歴
22. -登録前3か月以内に明らかな喀血（> 50ml /日）があった患者;登録前3ヶ月以内に消化管出血、出血性胃潰瘍、ベースライン潜血便潜血、または血管炎などの臨床的に重要な出血症状を経験したか、または出血傾向が確認された患者;
23. 治験責任医師が、治験実施計画書の遵守に影響を与える可能性がある、ICF の署名に影響を与える可能性がある、またはこの臨床試験への参加に適していないと考える臨床的に重要なその他の疾患または状態;
24. キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アレルギー、またはその他の過敏反応の病歴;
25. -チャイニーズハムスター卵巣細胞、またはクエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、マンニトール、ポリソルベート（試験薬の成分）によって生成される既知の生物学的薬物にアレルギーのある患者。
26. -以前に同種幹細胞または実質臓器移植を受けた患者。
27. CT または MRI は、腫瘍が太い血管から 5 mm 未満の距離内にあること、または局所的な太い血管に浸潤する中央の腫瘍があることを示しています。または明らかな肺腔または壊死性腫瘍があります。
28. 動脈/静脈血栓症を発症した患者。 脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などで、スクリーニング前12ヶ月以内。