Toripalimabin (JS001) tehokkuus ja turvallisuus yhdessä pemetreksedin ja anlotinibin kanssa potilaille, joilla on T790M-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä osimertinibiresistenssin jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ymmärrä täysin tämä tutkimus ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake (ICF);
2. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IIIb/IV NSCLC (AJCC:n seitsemännen painoksen mukaan); potilaat, joilla oli T790M-positiivisia mutaatioita ja jotka olivat resistenttejä osimertinibihoidolle;
3. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST 1.1:n mukaan); Huomautus: Aiemmin sädehoitoa saaneita leesioita ei voida pitää kohdevaurioina, elleivät leesiot etene selvästi sädehoidon jälkeen;
4. suostut toimittamaan formaliinilla kiinnitettyjä kasvainnäytteitä tai biopsianäytteitä sen jälkeen, kun potilaalla on diagnosoitu metastaattinen syöpä, vähintään 15 leikettä; jos äskettäinen biopsia ei ole mahdollista, anna biopsianäytteiden vastaanottaminen ennen adjuvantti-/neoadjuvanttikemoterapiaa (arkistoidut näytteet);
5. ECOG PS 0-2
6. Elinajanodote ≥3 kuukautta.

7. Laboratoriotutkimustulosten on 7 päivää ennen ilmoittautumista täytettävä seuraavat standardit:

   1. Neutrofiilit ≥1,5 × 109/l;
   2. Verihiutaleet ≥100 × 109/l;
   3. Hemoglobiini ≥ 90 g / l (ei konsentroitujen punasolujen infuusiota 4 viikon sisällä);
   4. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml / min;
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN;
   6. AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤ 5 × ULN;
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa; Aktivoitu osittainen trombiiniaika (aPTT) tai osittainen trombiiniaika (PTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on vahvistettava seerumin raskaustestin negatiivinen tulos ja suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn huumeiden käytön aikana ja 60 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään tässä ohjelmassa seksuaalisesti kypsiksi naisiksi: 1) joille ei tehdä kohdun tai molemminpuolista munasarjan poistoa, 2) luonnollinen vaihdevuodet eivät ole jatkuneet 12 kuukauteen (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä).

Poissulkemiskriteerit:

1. Sisällytä muita kuljettajageenimutaatioita tunnettuihin lääkehoitoihin, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: ALK-geenin uudelleenjärjestely, ROS1-mutaatio, BRAF600E-mutaatio jne.;
2. Sai systeemisen kemoterapian edenneen NSCLC:n vuoksi 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
3. olet saanut EGFR-TKI-hoidon 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
4. saanut sädehoitoa 4 viikon sisällä tai radiofarmaseuttista hoitoa 8 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta paikallista palliatiivista sädehoitoa luumetastaaseihin;
5. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (> 1,5 mmol / l ionisoitua kalsiumia tai kalsiumia> 12 mg / dl tai korjattu seerumin kalsium> ULN);
6. Sinulle on tehty suuri leikkaus tai et ole täysin toipunut edellisestä leikkauksesta 4 viikon kuluessa ennen ilmoittautumista;
7. Aiemman kasvainten vastaisen hoidon toksisuus ei ole palautunut CTCAE 0-1:ksi, lukuun ottamatta hiustenlähtöä；
8. TT:llä tai magneettikuvauksella havaitut aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet ennen seulonta- ja kuvantamisarviointia: Jos seulontajakson aikana havaitaan uusi oireeton keskushermoston etäpesäke, sille on tehtävä sädehoito ja/tai leikkaus. Hoidon jälkeen, jos kaikki muut kriteerit täyttyvät, ylimääräistä aivoskannausta ei tarvita. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet aivo- tai aivokalvon metastaasihoitoa ja säilyttäneet kliinisen vakauden vähintään 2 viikon ajan, lopettaneet systeemisen hormonihoidon (> 10 mg/vrk prednisonia tai muita vastaavia hormoneja) yli 2 viikon ajan.
9. Selkäytimen kompressio, jolle ei ole tehty radikaalia leikkausta ja/tai sädehoitoa tai aiemmin diagnosoitu selkäytimen kompressio ilman kliinisiä todisteita siitä, että sairaus on vakaa ≥ 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
10. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä (kerran kuukaudessa tai useammin);
11. sinulla on aiemmin ollut idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (kuten okklusiivinen bronkioliitti), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume tai sinulla on näyttöä aktiivisesta keuhkokuumeesta, joka on havaittu rintakehän TT:llä;
12. Kliinisesti hallitsemattomat aktiiviset infektiot, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, akuutti keuhkokuume;
13. Aiempi tai esiintynyt muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihotyvisolusyöpä, rinta-/kohdunkaulansyöpä in situ ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole hoidettu viimeisen viiden vuoden aikana ja jotka on saatu tehokkaasti hallintaan);
14. Potilailla on jokin aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hepatiitti, aivolisäkkeen tulehdus, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta; potilaat, joilla on vitiligo tai lapsuuden astma, jotka ovat täysin parantuneet ja jotka eivät vaadi mitään toimenpiteitä aikuisilla, voidaan sisällyttää; astmaa ja lääketieteelliseen toimenpiteeseen tarvittavia keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä ei voida sisällyttää mukaan);
15. Tunnetut kliinisesti merkittävät maksasairaudet, mukaan lukien aktiivinen virushepatiitti, alkoholihepatiitti tai muu hepatiitti, kirroosi, rasvamaksa, perinnöllinen maksasairaus, hallitsemattomat vakavat kohtaukset tai ylivoimainen onttolaskimo -oireyhtymä;
16. Aiemmin käytetty anti-PD-1-vasta-aine, anti-PD-L1-vasta-aine tai anti-CTLA-4-vasta-aine (tai mikä tahansa muu vasta-aine, joka vaikuttaa T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereittiin).
17. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB), saavat antituberkuloosihoitoa tai ovat saaneet tuberkuloosilääkitystä 1 vuoden sisällä ennen seulontaa;
18. Kliinisen monitorin hyväksynnän saamisen jälkeen potilaat 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä potilaat, jotka saavat systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja TNF-α) tai saavat lyhytaikaisia, vähäisiä -tutkimukseen voidaan ottaa mukaan systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä tai kertaluonteista sokkihoitoa systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (esim. 48 tunnin glukokortikoidihoito varjoaineallergisten reaktioiden vuoksi). Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saavat mineralokortikoideja (kuten fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattiseen hypotensioon tai lisämunuaisten vajaatoimintaan;
19. olet saanut minkään infektion vastaisen rokotteen (kuten influenssarokotteen, vesirokkorokotteen jne.) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
20. Raskaana olevalla tai imettävällä naisella tai naisella, joka voi olla raskaana, on positiivinen raskaustesti ennen lääkkeen ensimmäistä käyttöä; hedelmällisyydestä kärsivä potilas, joka ei ole halukas saamaan ehkäisyä, tai hänen seksikumppaninsa ei ole halukas saamaan ehkäisyä;
21. HIV-infektion historia
22. Potilaat, joilla oli ilmeinen hemoptyysi (> 50 ml/vrk) 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista; Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotooireita tai joilla on vahvistettu verenvuototaipumus, kuten ruoansulatuskanavan verenvuoto, verenvuoto mahahaava, piilevä verta ulosteessa ++ ja enemmän, tai vaskuliitti jne. 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
23. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sairaus tai tila, jonka tutkija uskoo voivan vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai ICF:n allekirjoittamiseen tai jotka eivät sovellu osallistumiseen tähän kliiniseen tutkimukseen;
24. Aiemmin vaikeita allergioita, allergioita tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille;
25. Potilaat, jotka ovat allergisia kiinanhamsterin munasarjasolujen tuottamille tunnetuille biologisille lääkkeille tai sitruunahappomonohydraatille, natriumsitraattidihydraatille, mannitolille, polysorbaatille (testilääkkeen komponentti);
26. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai parenkymaalinen elinsiirto.
27. CT tai MRI osoittaa, että kasvain sijaitsee alle 5 mm:n etäisyydellä suurista verisuonista tai on keskuskasvain, joka tunkeutuu paikallisiin suuriin verisuoniin; tai on ilmeisiä keuhkoontelo- tai nekroottisia kasvaimia;
28. Potilaat, joilla ilmeni valtimo-/laskimotukostapahtumia, esim. aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia jne. 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa.