Wirksamkeit und Sicherheit von Toripalimab (JS001) in Kombination mit Pemetrexed und Anlotinib bei Patienten mit T790M-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nach Osimertinib-Resistenz

Einschlusskriterien:

1. Verstehen Sie diese Studie vollständig und unterschreiben Sie freiwillig die Einwilligungserklärung (ICF);
2. Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes Stadium IIIb/IV NSCLC (gemäß der siebten Ausgabe von AJCC); Patienten mit T790M-positiven Mutationen, die gegen die Behandlung mit Osimertinib resistent waren;
3. Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1); Hinweis: Läsionen, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, können nicht als Zielläsionen angesehen werden, es sei denn, die Läsionen entwickeln sich nach der Strahlentherapie deutlich;
4. Stimmen Sie zu, formalinfixierte Tumorproben oder Biopsieproben bereitzustellen, nachdem bei dem Patienten metastasierter Krebs diagnostiziert wurde, mindestens 15 Schnitte; wenn die kürzlich durchgeführte Biopsie nicht durchführbar ist, die Entgegennahme von Biopsieproben vor der adjuvanten/neo-adjuvanten Chemotherapie (archivierte Proben) ermöglichen;
5. ECOG-PS 0-2
6. Lebenserwartung ≥3 Monate.

7. Die Laboruntersuchungsergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der Immatrikulation müssen die folgenden Standards erfüllen:

   1. Neutrophile ≥1,5 × 109 / L;
   2. Blutplättchen ≥100 × 109 / l;
   3. Hämoglobin ≥90 g/l (keine Infusion konzentrierter roter Blutkörperchen innerhalb von 4 Wochen);
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml / min;
   5. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   6. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN;
   7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie; Aktivierte partielle Thrombinzeit (aPTT) oder partielle Thrombinzeit (PTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bestätigen, dass der Serum-Schwangerschaftstest negativ ist, und zustimmen, während des Drogenkonsums und innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter werden in diesem Programm als geschlechtsreife Frauen definiert: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterziehen, 2) die natürlichen Wechseljahre seit 12 Monaten nicht andauern (Amenorrhö nach Krebsbehandlung schließt Fruchtbarkeit nicht aus).

Ausschlusskriterien:

1. Integrieren Sie andere Treibergenmutationen in bekannte medikamentöse Behandlungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: ALK-Genumlagerung, ROS1-Mutation, BRAF600E-Mutation usw .;
2. Erhaltene systemische Chemotherapie für fortgeschrittenes NSCLC innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
3. innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung eine EGFR-TKI-Behandlung erhalten haben;
4. Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder radiopharmazeutische Behandlung innerhalb von 8 Wochen vor der Einschreibung, mit Ausnahme der lokalen palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen;
5. Unkontrollierbare oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Calcium > 12 mg/dL oder korrigiertes Serumcalcium > ULN);
6. sich einer größeren Operation unterzogen haben oder sich innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung nicht vollständig von der vorherigen Operation erholt haben;
7. Die Toxizität der vorherigen Antitumorbehandlung hat sich nicht auf CTCAE 0-1 erholt, mit Ausnahme von Haarausfall.
8. Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen, die vor dem Screening und der bildgebenden Untersuchung durch CT oder MRT entdeckt wurden: Wenn während des Screening-Zeitraums neue asymptomatische ZNS-Metastasen entdeckt werden, müssen diese einer Strahlentherapie und/oder Operation unterzogen werden. Wenn nach der Behandlung alle anderen Kriterien erfüllt sind, ist kein zusätzlicher Gehirnscan erforderlich. Patienten, die zuvor eine Behandlung von Hirn- oder Hirntumorenmetastasen erhalten haben und die klinische Stabilität für mindestens 2 Wochen beibehalten haben, können eingeschlossen werden;
9. Rückenmarkskompression, die keiner radikalen Operation und / oder Strahlentherapie unterzogen wurde, oder zuvor diagnostizierte Rückenmarkskompression ohne klinische Beweise, die zeigen, dass die Krankheit für ≥ 4 Wochen vor der Aufnahme stabil ist
10. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert (einmal im Monat oder häufiger);
11. eine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Lungenentzündung (wie okklusiver Bronchiolitis), arzneimittelinduzierter Lungenentzündung, idiopathischer Lungenentzündung haben oder Hinweise auf eine aktive Lungenentzündung haben, die durch Thorax-CT festgestellt wurde;
12. Klinisch unkontrollierte aktive Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute Lungenentzündung;
13. Vergangenheit oder Gegenwart mit anderen Malignomen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Basalzellkarzinom der Haut, Brust-/Zervixkarzinom in situ und anderen Malignomen, die in den letzten fünf Jahren nicht behandelt und wirksam kontrolliert wurden);
14. Die Patienten haben eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysenentzündung, Nephritis, Hyperthyreose, reduzierte Schilddrüsenfunktion; Patienten mit Vitiligo oder Asthma im Kindesalter, die sich vollständig erholt haben und erfordern keine Intervention bei Erwachsenen können eingeschlossen werden; Asthma mit Bronchodilatatoren, die für eine medizinische Intervention erforderlich sind, kann nicht eingeschlossen werden);
15. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankungen, einschließlich aktiver Virushepatitis, alkoholischer Hepatitis oder anderer Hepatitis, Zirrhose, Fettleber, erblicher Lebererkrankung, unkontrollierbaren schweren Anfällen oder Vena-cava-superior-Syndrom;
16. Zuvor verwendeter Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper oder Anti-CTLA-4-Antikörper (oder jeder andere Antikörper, der auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder den Checkpoint-Signalweg wirkt).
17. Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) erhalten eine Tuberkulosebehandlung oder haben innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eine Antituberkulosebehandlung erhalten;
18. Nach Erhalt der Genehmigung des klinischen Monitors sollten Patienten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation systemische Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und TNF-α) oder kurzzeitig erhalten, niedrig -Dosierung systemischer Immunsuppressiva oder einmaliger Schocktherapie mit systemischen Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Glukokortikoidbehandlung bei allergischen Kontrastmittelreaktionen) können in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die Mineralocorticoide (wie Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt;
19. innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einen antiinfektiösen Impfstoff (z. B. Influenza-Impfstoff, Windpocken-Impfstoff usw.) erhalten haben;
20. Eine schwangere oder stillende Frau oder eine Frau, die schwanger sein könnte, hat vor der ersten Anwendung des Arzneimittels einen positiven Schwangerschaftstest; eine Patientin mit Fruchtbarkeit, die nicht bereit ist, Verhütungsmittel zu erhalten, oder ihr Sexualpartner ist nicht bereit, Verhütungsmittel zu erhalten;
21. Geschichte der HIV-Infektion
22. Patienten mit offensichtlicher Hämoptyse (> 50 ml/Tag) innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme; Patienten, bei denen Blutungssymptome von klinischer Bedeutung oder mit bestätigter Blutungsneigung wie Blutungen im Verdauungstrakt, hämorrhagisches Magengeschwür, okkultes Blut im Stuhl zu Studienbeginn ++ und höher oder Vaskulitis usw. innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme auftraten;
23. Alle anderen Krankheiten oder Zustände von klinischer Bedeutung, von denen der Prüfarzt glaubt, dass sie die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die Unterzeichnung einer ICF beeinträchtigen können oder die für die Teilnahme an dieser klinischen Studie nicht geeignet sind;
24. Eine Vorgeschichte von schweren Allergien, Allergien oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine;
25. Patienten, die allergisch gegen bekannte biologische Arzneimittel sind, die von Eierstockzellen des chinesischen Hamsters produziert werden, oder gegen Zitronensäuremonohydrat, Natriumcitratdihydrat, Mannitol, Polysorbat (ein Bestandteil des Testarzneimittels);
26. Patienten, die zuvor eine allogene Stammzell- oder Parenchymorgantransplantation erhalten haben.
27. CT oder MRT zeigen, dass sich der Tumor in einem Abstand von weniger als 5 mm von den großen Gefäßen befindet oder dass ein zentraler Tumor in die lokalen großen Blutgefäße eindringt; oder es gibt offensichtliche Lungenhöhlen- oder nekrotische Tumore;
28. Patienten mit arteriellen/venösen Thrombusereignissen, z. zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie usw. innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.