Efficacia e sicurezza di Toripalimab (JS001) in combinazione con Pemetrexed e Anlotinib per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per T790M dopo resistenza a Osimertinib

Criterio di inclusione:

1. Comprendere appieno questo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF);
2. NSCLC di stadio IIIb/IV confermato istologicamente e/o citologicamente (secondo la settima edizione di AJCC); pazienti con mutazioni positive per T790M che erano resistenti al trattamento con Osimertinib;
3. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1); Nota: le lesioni che hanno ricevuto in precedenza la radioterapia non possono essere considerate lesioni bersaglio, a meno che le lesioni non progrediscano chiaramente dopo la radioterapia;
4. Accettare di fornire campioni tumorali fissati in formalina o campioni bioptici dopo che al soggetto è stato diagnosticato un cancro metastatico, almeno 15 sezioni; se la biopsia recente non è fattibile, consentire di ricevere campioni bioptici prima della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante (campioni archiviati);
5. ECOG PS 0-2
6. Aspettativa di vita ≥3 mesi.

7. I risultati degli esami di laboratorio entro 7 giorni prima dell'iscrizione devono soddisfare i seguenti standard:

   1. Neutrofili ≥1,5 × 109 / L;
   2. Piastrine ≥100×109/L;
   3. Emoglobina ≥90 g / L (nessuna infusione di globuli rossi concentrati entro 4 settimane);
   4. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina ≥ 50 ml/min;
   5. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN;
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; nei pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN;
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante; Tempo di trombina parziale attivato (aPTT) o tempo di trombina parziale (PTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante.
8. Le donne in età fertile devono confermare che il test di gravidanza su siero è negativo e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante l'uso del farmaco ed entro 60 giorni dall'ultima dose. Le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature in questo programma: 1) non sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale, 2) la menopausa naturale non è continuata per 12 mesi (l'amenorrea dopo il trattamento del cancro non esclude la fertilità).

Criteri di esclusione:

1. Incorporare altre mutazioni del gene driver con trattamenti farmacologici noti, inclusi ma non limitati a: riarrangiamento del gene ALK, mutazione ROS1, mutazione BRAF600E, ecc .;
2. Ricevuto chemioterapia sistemica per NSCLC avanzato entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
3. Avere ricevuto il trattamento con EGFR-TKI entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
4. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane o trattamento radiofarmaceutico entro 8 settimane prima dell'arruolamento, ad eccezione della radioterapia palliativa locale per metastasi ossee;
5. Ipercalcemia incontrollabile o sintomatica (> 1,5mmol/L di calcio ionizzato o calcio> 12 mg/dL o calcio sierico corretto> ULN);
6. Hanno subito un intervento chirurgico importante o non si sono completamente ripresi dall'operazione precedente entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
7. La tossicità del precedente trattamento antitumorale non è tornata a CTCAE 0-1, ad eccezione della caduta dei capelli;
8. Metastasi del SNC attive o non trattate rilevate mediante TC o RM prima dello screening e della valutazione di imaging: se durante il periodo di screening viene rilevata una nuova metastasi del SNC asintomatica, deve essere sottoposta a radioterapia e/o intervento chirurgico. Dopo il trattamento, se tutti gli altri criteri sono soddisfatti, non è richiesta alcuna scansione cerebrale aggiuntiva. Possono essere inclusi pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento per metastasi cerebrali o meningee e hanno mantenuto la stabilità clinica per almeno 2 settimane, interrotto la terapia ormonale sistemica (> 10 mg/die di prednisone o altri ormoni equivalenti) per più di 2 settimane;
9. Compressione del midollo spinale che non è stata sottoposta a chirurgia radicale e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata senza evidenza clinica che dimostri che la malattia è stabile per ≥ 4 settimane prima dell'arruolamento
10. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto (una volta al mese o più frequentemente);
11. avere una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (come bronchiolite occlusiva), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva rilevata dalla TC del torace;
12. Infezioni attive clinicamente non controllate, inclusa ma non limitata a polmonite acuta;
13. Pregresso o presente con altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle non melanoma, carcinoma mammario / cervicale in situ e altri tumori maligni che non sono stati trattati negli ultimi cinque anni e sono stati efficacemente controllati);
14. I pazienti hanno una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune (incluse ma non limitate a: polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, infiammazione ipofisaria, nefrite, ipertiroidismo, ridotta funzionalità tiroidea; Pazienti con vitiligine o asma infantile che si sono completamente ripresi e non richiedono alcun intervento negli adulti possono essere inclusi; l'asma con broncodilatatori necessari per l'intervento medico non può essere incluso);
15. Malattie epatiche clinicamente significative note, tra cui epatite virale attiva, epatite alcolica o altra epatite, cirrosi, steatosi epatica, malattia epatica ereditaria, convulsioni maggiori incontrollabili o sindrome della vena cava superiore;
16. Anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1 o anticorpo anti-CTLA-4 precedentemente utilizzato (o qualsiasi altro anticorpo che agisce sulla costimolazione delle cellule T o sulla via del checkpoint).
17. I pazienti con tubercolosi attiva (TB) stanno ricevendo un trattamento antitubercolare o hanno ricevuto un trattamento antitubercolare entro 1 anno prima dello screening;
18. Dopo aver ottenuto l'approvazione del monitor clinico, i pazienti entro 4 settimane prima della prima terapia pazienti che ricevono farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e TNF-α) o che ricevono a breve termine, basso possono essere arruolati nello studio farmaci immunosoppressori sistemici a dose elevata o che ricevono una terapia d'urto una tantum con farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di trattamento con glucocorticoidi per reazioni allergiche al mezzo di contrasto). I pazienti che ricevono mineralcorticoidi (come fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica possono partecipare allo studio;
19. Avere ricevuto qualsiasi vaccino anti-infettivo (come vaccino antinfluenzale, vaccino contro la varicella, ecc.) entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
20. Una donna incinta o in allattamento o una donna che potrebbe essere incinta ha un test di gravidanza positivo prima del primo utilizzo del farmaco; una paziente con fertilità che non è disposta a ricevere contraccettivi o il suo partner sessuale non è disposto a ricevere contraccettivi;
21. Storia dell'infezione da HIV
22. Pazienti con emottisi evidente (>50 ml/giorno) entro 3 mesi prima dell'arruolamento; - Pazienti che hanno manifestato sintomi emorragici di significato clinico o con tendenza al sanguinamento confermata come emorragia del tratto digerente, ulcera gastrica emorragica, sangue occulto al basale nelle feci ++ e superiore, o vasculite, ecc. entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
23. Qualsiasi altra malattia o condizione di importanza clinica che lo sperimentatore ritenga possa influenzare la conformità al protocollo, o influenzare la firma di un ICF, o non sia adatta per la partecipazione a questa sperimentazione clinica;
24. Una storia di gravi allergie, allergie o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione;
25. Pazienti allergici a farmaci biologici noti prodotti da cellule ovariche di criceto cinese o acido citrico monoidrato, citrato di sodio diidrato, mannitolo, polisorbato (un componente del farmaco in esame);
26. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza una cellula staminale allogenica o un trapianto di organi parenchimali.
27. La TC o la RM mostrano che il tumore si localizza a una distanza inferiore a 5 mm dai grossi vasi, oppure è presente un tumore centrale che invade i grossi vasi sanguigni locali; oppure sono evidenti cavità polmonari o tumori necrotici;
28. Pazienti che hanno manifestato eventi trombotici arteriosi/venosi, ad es. accidente cerebrovascolare (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, ecc., entro 12 mesi prima dello screening.