Studie NC318 samotného nebo v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let
• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný, lokálně pokročilý nebo metastatický (tj. stadium IIIB nezpůsobilé pro definitivní chemoradioterapii, stadium IV nebo recidivující) NSCLC (podle systému stagingu American Joint Committee / AJCC)
• Stav výkonu ECOG 0 až 1
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za cílové léze, pokud po ozáření jasně progredují.
• Rameno 1a a 1b: Předchozí léčba inhibitorem osy PD-1 (anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, např. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými systémovými látkami, s dokumentovaným progresivním onemocněním. - Rameno 2: exprese PD-L1 méně než 50 procent (nenaivní terapie inhibitorem osy PD-1)

• Pacienti s NSCLC, o nichž je známo, že mají přeuspořádání ALK, přeuspořádání ROS1, mutaci EGFR nebo mutaci BRAF, o nichž je známo, že jsou citliví na inhibitory tyrozinkinázy (TKI) schválené FDA, jsou způsobilí pouze po progresi onemocnění (během léčby nebo po léčbě) nebo po nesnášenlivosti příslušné TKI :

  C. Pacienti s EGFR mutantním NSCLC léčeným TKI, kteří mají sekundární nádor EGFR T790M, museli dříve dostávat osimertinib.

  d. Pacienti s ALK přeskupeným NSCLC léčeným krizotinibem museli dostávat inhibitor ALK nové generace (např. ceritinib, alectinib, brigatinib nebo lorlatinib).

• Alespoň jeden nádor přístupný incizní, excizní, core nebo klešťové (transbronchiální) biopsii. Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před zahájením zkušební léčby a v době progrese onemocnění.

• Pro pacientky ve fertilním věku a pacienty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s použitím vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce zkušební terapie. Vysoce účinná antikoncepce je antikoncepce s mírou selhání < 0,1 %. Antikoncepční pilulky samy o sobě takové míry nedosahují.

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 72 hodin od začátku podávání studovaného léku
  • Ženy, které nedávno porodily, již nesmí kojit
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:
• Neutrofily ≥1000 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
• Krevní destičky ≥75 000/μl (transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů od prvního podání studovaného léku)
• Hemoglobin ≥8,0 g/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu (ULN) s následujícími výjimkami: Pacienti s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 x ULN
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

Kritéria vyloučení:

• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání inhalačních steroidů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 3 let) nebudou ze studie vyloučeny. – Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
• Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující steroidy nebo současná pneumonitida

• Subjekty nesmí mít v anamnéze život ohrožující toxicitu související s předchozí terapií osy anti-PD-1:

  • Subjekty s anamnézou toxicit terapie osy anti-PD-1, u kterých je nepravděpodobné, že by se opakovaly standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi), jsou způsobilí.

• Symptomatické nebo neléčené metastázy do CNS. Pacienti s anamnézou léčených asymptomatických metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  d. Žádné známky přechodné progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a zahájením zkušební léčby, např. Žádná trvalá potřeba dexametazonu jako terapie onemocnění CNS; jsou povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce.

  F. Dokončená stereotaktická radiochirurgie alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den nebo ozáření celého mozku alespoň 2 týdny před 1. cyklem, 1. den.

• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Předchozí paliativní radioterapie mimo CNS do 2 týdnů po první dávce studovaného léku
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, dexamethasonu v dávkách > 2 mg denně (nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů), cyklofosfamidem, takrolimem, sirolimem, azathioprinem, methotrexátem, thalidomidem a činidly protinádorového nekrotického faktoru [anti-TNF] ) do 2 týdnů před zahájením zkušební léčby (inhalační nebo topicky aplikované steroidy a akutní a chronické standardní dávky NSAID jsou povoleny). Náhradní steroidy jsou také povoleny). Profylaktické kortikosteroidy před zobrazením s intravenózním kontrastem jsou povoleny podle institučních směrnic bez nutnosti prodlevy 2 týdnů.

• Subjekty nesmí dostat vakcíny obsahující živý virus pro prevenci infekčních onemocnění během 12 týdnů před první dávkou studovaného léku.

  • Použití inaktivovaných sezónních vakcín proti chřipce (např. Fluzone®) bude ve studii povoleno bez omezení

• Jakákoli schválená systémová protinádorová léčba během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; je povolena následující výjimka:

  • TKI schválené pro léčbu NSCLC vysazeny > 7 dní před 1. cyklem, dnem 1. Základní sken musí být získán po ukončení předchozích TKI

• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným prostředkem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem během 21 dnů před zařazením; jsou povoleny následující výjimky:

  • Neschválené/experimentální TKI ukončeny 14 dní před cyklem 1, dnem 1

• Známá infekce HIV, HBV nebo HCV. Pacienti s předchozí expozicí hepatitidě, ale bez známek aktivní nebo chronické infekce, mohou být způsobilí

  • Subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C a negativní kvantitativní hepatitidou C polymerázovou řetězovou reakcí jsou způsobilé

• Aktivní systémová infekce vyžadující systémovou léčbu antibiotiky během 72 hodin před první dávkou studijní léčby
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Velký chirurgický zákrok nebo traumatické poranění do 4 týdnů od zahájení studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Jakýkoli základní zdravotní stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího způsobil, že by podávání studovaného léku bylo pro pacienta nebezpečné nebo by zatemnilo interpretaci nežádoucích účinků
• Zvýšení amylázy nebo lipázy 4. stupně
• Rameno 2: Žádná předchozí léčba inhibitorem osy PD-1