Исследование NC318 отдельно или в комбинации с пембролизумабом у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет
• Гистологически или цитологически подтвержденный, местно-распространенный или метастатический (т. е. стадия IIIB, не подходящая для радикальной химиолучевой терапии, стадия IV или рецидивирующий) НМРЛ (по системе стадирования Американского объединенного комитета / AJCC)
• Состояние производительности ECOG от 0 до 1
• Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно считать целевыми поражениями, если они явно прогрессируют после облучения.
• Группа 1a и 1b: предшествующая терапия ингибиторами оси PD-1 (анти-PD-1 или анти-PD-L1, например, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб) либо отдельно, либо в комбинации с другими системными препаратами, при подтвержденном прогрессировании заболевания. - Группа 2: экспрессия PD-L1 менее 50 процентов (наивное лечение ингибитором оси PD-1)

• Пациенты с НМРЛ, о которых известно, что у них имеется перестройка ALK, перестройка ROS1, мутация EGFR или мутация BRAF, о которых известно, что они чувствительны к одобренным FDA ингибиторам тирозинкиназы (ИТК), подходят только после прогрессирования заболевания (во время или после лечения) или непереносимости соответствующих ИТК. :

  в. Пациенты с НМРЛ с мутантным геном EGFR, получающим лечение ИТК, с вторичной опухолью EGFR T790M, должны были предварительно получать осимертиниб.

  д. Пациенты с НМРЛ с реаранжировкой ALK, получавшие лечение кризотинибом, должны были получить ингибитор ALK следующего поколения (например, церитиниб, алектиниб, бригатиниб или лорлатиниб).

• По крайней мере, одна опухоль поддается инцизионной, эксцизионной, толстой или щипцовой (трансбронхиальной) биопсии. Пациенты должны быть готовы пройти биопсию опухоли перед началом пробной терапии и во время прогрессирования заболевания.

• Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции (т. е. той, которая приводит к низкой частоте неудач [<1% в год] при последовательном и правильном применении) и продолжать его применение в течение 6 месяцев после последней дозы пробной терапии. Высокоэффективная контрацепция — это контрацепция с частотой неудач <0,1%. Противозачаточные таблетки сами по себе не достигают такой скорости.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 72 часов после начала приема исследуемого препарата.
  • Недавно родившие женщины больше не должны кормить грудью
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:
• Нейтрофилы ≥1000 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
• Тромбоциты ≥75 000/мкл (переливание для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата)
• Гемоглобин ≥8,0 г/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН) со следующими исключениями: Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ≤5 x ВГН
• Билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x ULN (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3 x ULN)
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или клиренс креатинина ≥50 мл/мин

Критерий исключения:

• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется периодическое использование ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или псориазом, не требующим системной терапии (в течение последних 3 лет), не будут исключены из исследования. - Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами.
• Неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий стероидов, или текущий пневмонит

• Субъекты не должны иметь в анамнезе опасной для жизни токсичности, связанной с предшествующей терапией оси анти-PD-1:

  • Субъекты с анамнезом токсичности терапии оси PD-1, которые вряд ли повторятся при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после надпочечникового кризиса), имеют право на участие.

• Симптоматические или нелеченые метастазы в ЦНС. Пациенты с леченными бессимптомными метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

  д. Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом пробной терапии e. Нет постоянной потребности в дексаметазоне для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе.

  ф. Завершенная стереотаксическая радиохирургия не менее чем за 1 неделю до цикла 1, день 1, или облучение всего головного мозга не менее чем за 2 недели до цикла 1, день 1.

• История лептоменингеального карциноматоза
• Предшествующая паллиативная лучевая терапия вне ЦНС в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, дексаметазон в дозах > 2 мг в день (или эквивалентную дозу других кортикостероидов), циклофосфамид, такролимус, сиролимус, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО] ) в течение 2 недель до начала пробной терапии (разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также стандартные дозы НПВП для острого и длительного применения. Также разрешены заместительные стероиды). Профилактическое введение кортикостероидов перед визуализацией с внутривенным контрастированием разрешено в соответствии с руководящими принципами учреждения без необходимости отсрочки на 2 недели.

• Субъекты не должны были получать вакцины, содержащие живой вирус, для профилактики инфекционных заболеваний в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Использование инактивированных вакцин против сезонного гриппа (например, Fluzone®) будет разрешено в исследовании без ограничений.

• Любая одобренная системная противораковая терапия в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; допускается следующее исключение:

  • Применение ИТК, одобренных для лечения НМРЛ, было прекращено за > 7 дней до цикла 1, день 1. Исходное сканирование должно быть получено после прекращения приема предшествующих ИТК.

• Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 21 дня до регистрации; допускаются следующие исключения:

  • Неутвержденные/экспериментальные ИТК прекращаются за 14 дней до цикла 1, день 1.

• Известная инфекция ВИЧ, ВГВ или ВГС. Пациенты с предшествующим воздействием гепатита, но без признаков активной или хронической инфекции, могут иметь право на участие.

  • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С и отрицательным количественным результатом полимеразной цепной реакции на гепатит С имеют право на участие.

• Активная системная инфекция, требующая системного лечения антибиотиками в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Любое основное заболевание, которое, по мнению главного исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным для пациента или затруднит интерпретацию нежелательных явлений.
• Повышение уровня амилазы или липазы 4 степени
• Группа 2: отсутствие предшествующей терапии ингибиторами оси PD-1.