Az NC318 vizsgálata önmagában vagy pembrolizumabbal kombinálva előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥18 év
• Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus (azaz IIIB stádium nem alkalmas végleges kemoradioterápiára, IV. stádium vagy visszatérő) NSCLC (az American Joint Committee/AJCC stádiumrendszer szerint)
• ECOG teljesítmény állapota 0 és 1 között
• Mérhető betegség, a RECIST v1.1 definíciója szerint. A korábban besugárzott léziók célléziónak számítanak, ha a besugárzás után egyértelműen előrehaladnak.
• 1a és 1b kar: Korábbi PD-1 tengely inhibitor terápia (anti-PD-1 vagy anti-PD-L1, pl. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) önmagában vagy más szisztémás szerekkel kombinálva, dokumentált progresszív betegség esetén. - 2. kar: a PD-L1 expressziója kevesebb, mint 50 százalék (a PD-1 tengely inhibitor terápia még nem részesült)

• Azok az NSCLC-ben szenvedő betegek, akikről ismert, hogy ALK-átrendeződést, ROS1-átrendeződést, EGFR-mutációt vagy BRAF-mutációt hordoznak, és amelyekről ismert, hogy érzékenyek az FDA által jóváhagyott tirozin-kináz-gátlókra (TKI-k), csak a betegség progressziója (a kezelés alatt vagy azt követően) vagy a megfelelő TKI-vel szembeni intoleranciája után vehetők igénybe. :

  c. A másodlagos EGFR T790M daganatot hordozó, TKI-val kezelt EGFR mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknek előzetesen osimertinibet kell kapniuk.

  d. A crizotinib-kezelt ALK átrendeződésű NSCLC-ben szenvedő betegeknek új generációs ALK-gátlót (pl. ceritinib, alektinib, brigatinib vagy lorlatinib).

• Legalább egy tumor, amely alkalmas bemetszéssel, kivágással, mag- vagy csipesszel (transzbronchiális) biopsziával. A betegeknek hajlandónak kell lenniük tumorbiopsziára a próbaterápia megkezdése előtt és a betegség progressziójának időpontjában.

• Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a páciens és/vagy partnere által) egy nagyon hatékony fogamzásgátlási forma (vagyis olyan, amely alacsony sikertelenségi rátát eredményez [<1%) évente], ha következetesen és helyesen alkalmazzák), és a próbaterápia utolsó adagja után 6 hónapig folytatni kell a használatát. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás olyan, amelynek sikertelenségi aránya <0,1%. A fogamzásgátló tabletták önmagukban nem érik el ezt az arányt.

  • A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdését követő 72 órán belül
  • A közelmúltban szült nők nem szoptathatnak tovább
• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:
• Neutrophilek ≥1000 sejt/μL (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)
• Thrombocytaszám ≥75 000/μL (a transzfúzió ennek a szintnek az eléréséhez nem megengedett az első vizsgálati gyógyszer beadását követő 2 héten belül)
• Hemoglobin ≥8,0 g/dl
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3-szorosa a normál intézményi felső határának (ULN), a következő kivételekkel: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT≤5 x ULN
• Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Olyan Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ 3 x ULN)
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat az alanyokat, akiknek inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükségük, nem zárják ki a vizsgálatból. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél stabil a pajzsmirigy alulműködése hormonpótlásra, vagy akik nem igényelnek szisztémás terápiát (az elmúlt 3 évben) psoriasisban. - Intersticiális tüdőbetegség, amely tüneti jellegű, vagy zavarhatja a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését
• Nem fertőző tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényel, vagy jelenlegi tüdőgyulladás

• Az alanyok anamnézisében nem szerepelhet életveszélyes toxicitás, amely a PD-1 tengely elleni korábbi terápiához kapcsolódik:

  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében anti-PD-1 tengelyes terápia toxicitás szerepel, amely nem valószínű, hogy a szokásos ellenintézkedésekkel (pl. hormonpótlás mellékvese krízis után) kiújul.

• Tüneti vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt tünetmentes központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

  d. Nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a próbaterápia megkezdése között, pl. Nincs folyamatos igény a dexametazonra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként; görcsoldók stabil dózisban megengedettek.

  f. Befejezett sztereotaxiás sugársebészet legalább 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt vagy teljes agyi besugárzás legalább 2 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt.

• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Korábbi palliatív sugárterápia a központi idegrendszeren kívül a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a dexametazont napi 2 mg-nál nagyobb adagokban (vagy más kortikoszteroidok egyenértékű dózisában), ciklofoszfamiddal, takrolimuszszal, szirolimusszal, azatioprinnal, metotrexáttal, talidomiddal és daganatellenes nekrózis faktorral [anti-TNF] ) a próbaterápia megkezdése előtt 2 héten belül (inhalációs vagy helyileg alkalmazott szteroidok, valamint akut és krónikus standard dózisú NSAID-ok megengedettek. A helyettesítő szteroidok szintén megengedettek). Az intézményi irányelvek szerint az intravénás kontrasztanyaggal végzett képalkotás előtt profilaktikus kortikoszteroidok adása megengedett, 2 hetes késedelem nélkül.

• Az alanyok nem kaphatnak élő vírust tartalmazó vakcinát a fertőző betegségek megelőzésére a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 12 héten belül.

  • Az inaktivált szezonális influenza vakcinák (pl. Fluzone®) használata korlátozás nélkül engedélyezett lesz a vizsgálatok során.

• bármely jóváhagyott szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül; a következő kivétel megengedett:

  • Az NSCLC kezelésére jóváhagyott TKI-ket az 1. ciklus 1. napja előtt > 7 nappal leállították. Az alapszintű vizsgálatot a korábbi TKI-k leállítása után kell elvégezni

• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy terápiás szándékú másik klinikai vizsgálatban való részvétel a beiratkozást megelőző 21 napon belül; a következő kivételek megengedettek:

  • A nem jóváhagyott/kísérleti TKI-k az 1. ciklus 1. napja előtt 14 nappal megszűntek

• Ismert HIV, HBV vagy HCV fertőzés. Azok a betegek, akik korábban hepatitisben szenvedtek, de nincs bizonyíték aktív vagy krónikus fertőzésre, jogosultak lehetnek

  • Pozitív hepatitis C antitesttel és polimeráz láncreakcióval negatív kvantitatív hepatitis C-vel rendelkező alanyok jogosultak

• Aktív szisztémás fertőzés, amely szisztémás antibiotikus kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 72 órán belül
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Súlyos műtét vagy traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 4 héten belül
• Terhes vagy szoptató nők
• Minden olyan mögöttes egészségügyi állapot, amely a kutatóvezető véleménye szerint a vizsgálati gyógyszer beadását veszélyessé teszi a betegre, vagy elhomályosítaná a nemkívánatos események értelmezését
• 4. fokozatú amiláz vagy lipáz emelkedés
• 2. kar: Nincs korábbi PD-1 tengely inhibitor terápia