Die Studie von NC318 allein oder in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (d. h. Stadium IIIB, das nicht für eine definitive Radiochemotherapie geeignet ist, Stadium IV oder rezidivierendes) NSCLC (gemäß dem Staging-System des American Joint Committee/AJCC)
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1
• Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert. Zuvor bestrahlte Läsionen können als Zielläsionen gezählt werden, wenn sie nach der Bestrahlung deutlich fortschreiten.
• Arm 1a und 1b: Vorherige PD-1-Achsen-Inhibitor-Therapie (Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1, z. Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab) entweder allein oder in Kombination mit anderen systemischen Wirkstoffen, mit dokumentierter progressiver Erkrankung. - Arm 2: PD-L1-Expression von weniger als 50 Prozent (PD-1-Achsen-Inhibitor-Therapie naiv)

• Patienten mit NSCLC, von denen bekannt ist, dass sie eine ALK-Umlagerung, eine ROS1-Umlagerung, eine EGFR-Mutation oder eine BRAF-Mutation aufweisen, von der bekannt ist, dass sie empfindlich auf von der FDA zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) reagieren, sind nur nach Fortschreiten der Krankheit (während oder nach der Behandlung) oder Unverträglichkeit gegenüber dem jeweiligen TKI geeignet :

  C. Patienten mit TKI-behandeltem EGFR-mutiertem NSCLC, das den sekundären EGFR-T790M-Tumor beherbergt, müssen zuvor Osimertinib erhalten haben.

  D. Patienten mit mit Crizotinib behandeltem ALK-rearrangiertem NSCLC müssen einen ALK-Inhibitor der nächsten Generation erhalten haben (z. Ceritinib, Alectinib, Brigatinib oder Lorlatinib).

• Mindestens ein Tumor, der für eine Inzisions-, Exzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsie (transbronchial) geeignet ist. Die Patienten müssen bereit sein, sich vor Beginn der Studientherapie und zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

• Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung (d. h. einer Form, die zu einer niedrigen Versagensrate führt [<1 % pro Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie fortzusetzen. Eine hochwirksame Verhütung ist eine Verhütung mit einer Versagensrate von < 0,1 %. Antibabypillen allein erreichen diese Rate nicht.

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben
  • Frauen, die kürzlich entbunden haben, dürfen nicht mehr stillen
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:
• Neutrophile ≥1000 Zellen/μl (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
• Blutplättchen ≥75.000/μl (eine Transfusion zum Erreichen dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt)
• Hämoglobin ≥8,0 g/dl
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

Ausschlusskriterien:

• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von inhalativen Steroiden oder lokale Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, oder Psoriasis, die keine systemische Therapie erfordert (innerhalb der letzten 3 Jahre), werden nicht von der Studie ausgeschlossen. - Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann
• Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erfordert, oder aktuelle Pneumonitis

• Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte von lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Anti-PD-1-Achsentherapie haben:

  • Patienten mit Anti-PD-1-Achsen-Therapietoxizitäten in der Vorgeschichte, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen (z. B. Hormonersatz nach einer Nebennierenkrise) wieder auftreten, sind geeignet.

• Symptomatische oder unbehandelte ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  D. Kein Hinweis auf zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und Beginn der Studientherapie e. Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt.

  F. Abgeschlossene stereotaktische Radiochirurgie mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 oder Ganzhirnbestrahlung mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Vorherige palliative Strahlentherapie außerhalb des ZNS innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Dexamethason in Dosen > 2 mg täglich (oder einer äquivalenten Dosis anderer Kortikosteroide), Cyclophosphamid, Tacrolimus, Sirolimus, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mitteln ) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie (Inhalative oder topisch applizierte Steroide sowie akute und chronische NSAIDs in Standarddosis sind zulässig. Ersatzsteroide sind ebenfalls erlaubt). Prophylaktische Kortikosteroide vor der Bildgebung mit intravenösem Kontrastmittel sind gemäß den Richtlinien der Institution erlaubt, ohne dass eine Verzögerung von 2 Wochen erforderlich ist.

• Die Probanden dürfen innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Impfstoffe mit Lebendviren zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten erhalten haben.

  • Die Verwendung von inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffen (z. B. Fluzone®) wird ohne Einschränkung für die Studie zugelassen

• Jede zugelassene systemische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; folgende Ausnahme ist erlaubt:

  • TKIs, die für die Behandlung von NSCLC zugelassen sind, wurden > 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt. Der Baseline-Scan muss nach Absetzen vorheriger TKIs durchgeführt werden

• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme; Folgende Ausnahmen sind zulässig:

  • Nicht zugelassene/experimentelle TKIs, die 14 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt wurden

• Bekannte Infektion mit HIV, HBV oder HCV. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Hepatitis, aber ohne Anzeichen einer aktiven oder chronischen Infektion, können geeignet sein

  • Probanden mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern und negativen quantitativen Hepatitis-C-Antikörpern durch Polymerase-Kettenreaktion sind teilnahmeberechtigt

• Aktive systemische Infektion, die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Antibiotikabehandlung erfordert
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Größere Operation oder traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Patienten gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen verschleiern würde
• Amylase- oder Lipaseerhöhung Grad 4
• Arm 2: Keine vorherige Therapie mit Inhibitoren der PD-1-Achse