Lo studio di NC318 da solo o in combinazione con pembrolizumab in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni
• NSCLC documentato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico (cioè stadio IIIB non idoneo per chemioradioterapia definitiva, stadio IV o ricorrente) (secondo il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee/AJCC)
• Performance status ECOG da 0 a 1
• Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere contate come lesioni bersaglio se chiaramente progrediscono dopo la radiazione.
• Braccio 1a e 1b: precedente terapia con inibitori dell'asse PD-1 (anti-PD-1 o anti-PD-L1, ad es. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab) da soli o in combinazione con altri agenti sistemici, con malattia progressiva documentata. - Braccio 2: espressione di PD-L1 inferiore al 50% (naïve alla terapia con inibitore dell'asse PD-1)

• I pazienti con NSCLC noto per ospitare un riarrangiamento ALK, un riarrangiamento ROS1, una mutazione EGFR o una mutazione BRAF nota per essere sensibile agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) approvati dalla FDA, sono idonei solo dopo aver sperimentato la progressione della malattia (durante o dopo il trattamento) o l'intolleranza al rispettivo TKI :

  C. I pazienti con NSCLC mutante di EGFR trattati con TKI che ospitano il tumore secondario EGFR T790M devono aver ricevuto in precedenza osimertinib.

  D. I pazienti con NSCLC con ALK riarrangiato trattati con crizotinib devono aver ricevuto un inibitore di ALK di nuova generazione (ad es. ceritinib, alectinib, brigatinib o lorlatinib).

• Almeno un tumore suscettibile di biopsia incisionale, escissionale, core o forcipe (transbronchiale). I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore prima di iniziare la terapia di prova e al momento della progressione della malattia.

• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci (ovvero, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se usato in modo coerente e corretto) e continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia di prova. La contraccezione altamente efficace è quella con un tasso di fallimento <0,1%. Le pillole anticoncezionali da sole non raggiungono quel tasso.

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 72 ore dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio
  • Le donne che hanno partorito da poco non devono più allattare
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:
• Neutrofili ≥1000 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
• Piastrine ≥75.000/μL (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio)
• Emoglobina ≥8,0 g/dL
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) con le seguenti eccezioni: Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT≤5 x ULN
• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 x ULN)
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min

Criteri di esclusione:

• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono un uso intermittente di steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono terapia sistemica (negli ultimi 3 anni) non saranno esclusi dallo studio. - Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
• Storia di polmonite non infettiva che richiede steroidi o polmonite in corso

• I soggetti non devono avere una storia di tossicità pericolosa per la vita correlata alla precedente terapia dell'asse anti-PD-1:

  • Sono ammissibili i soggetti con anamnesi di tossicità da terapia dell'asse anti-PD-1 che difficilmente si ripresenteranno con le contromisure standard (ad esempio, sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica).

• Metastasi del SNC sintomatiche o non trattate. I pazienti con una storia di metastasi del SNC asintomatiche trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  D. Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio della terapia di prova e. Nessun requisito in corso per il desametasone come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale; sono consentiti anticonvulsivanti a dose stabile.

  F. Radiochirurgia stereotassica completata almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 o radioterapia dell'intero cervello almeno 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.

• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• - Precedente radioterapia palliativa al di fuori del SNC entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, desametasone a dosi > 2 mg al giorno (o dose equivalente di altri corticosteroidi), ciclofosfamide, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF] ) entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia di prova (sono consentiti steroidi per via inalatoria o per applicazione topica e FANS a dose standard acuta e cronica. Sono consentiti anche steroidi sostitutivi). I corticosteroidi profilattici prima dell'imaging con contrasto endovenoso sono consentiti dalle linee guida istituzionali, senza necessità di un ritardo di 2 settimane.

• I soggetti non devono aver ricevuto vaccini contenenti virus vivi per la prevenzione di malattie infettive nelle 12 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.

  • L'uso di vaccini influenzali stagionali inattivati ​​(ad es. Fluzone®) sarà consentito nello studio senza restrizioni

• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica approvata, entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; è ammessa la seguente eccezione:

  • TKI approvati per il trattamento del NSCLC interrotti > 7 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1. La scansione di riferimento deve essere ottenuta dopo l'interruzione dei precedenti TKI

• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con intento terapeutico entro 21 giorni prima dell'arruolamento; sono ammesse le seguenti eccezioni:

  • TKI non approvati/sperimentali sospesi 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1

• Infezione nota da HIV, HBV o HCV. I pazienti con precedente esposizione all'epatite, ma nessuna evidenza di infezione attiva o cronica, possono essere ammissibili

  • Sono ammissibili i soggetti con anticorpo anti-epatite C positivo ed epatite C quantitativa negativa mediante reazione a catena della polimerasi

• - Infezione sistemica attiva che richieda un trattamento antibiotico sistemico entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica entro 4 settimane dall'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi condizione medica sottostante che, a giudizio del Ricercatore Principale, renderà la somministrazione del farmaco in studio pericolosa per il paziente o oscurerebbe l'interpretazione degli eventi avversi
• Aumento dell'amilasi o della lipasi di grado 4
• Braccio 2: nessuna precedente terapia con inibitori dell'asse PD-1