Neratinib u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastazující adenokarcinom prostaty (přijatelné jsou sekundární komponenty variantní histologie).
• Rezistence ke kastraci s progresí při lékařské/chirurgické kastraci a potvrzená výchozí hladina testosteronu < 50 ng/dl
• Probíhající kastrace, buď s předchozí orchiektomií, nebo pokračující terapií agonisty/antagonisty gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) podle uvážení zkoušejícího
• Antiresorpční terapie (např. denosumab, bisfosfonáty) je přípustný v kterémkoli bodě
• Předchozí progrese na (nebo nesnášenlivost) alespoň jednoho inhibitoru signalizace androgenního receptoru (tj. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid). Progrese závisí na zkoušejícím a může zahrnovat prostatický specifický antigen (PSA), symptomatickou a/nebo radiografickou progresi. Neexistuje žádný limit pro předchozí terapie ani žádný požadavek na léčbu taxany.
• Pozitivní hodnocení biomarkerů (fosfo lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2, pHER2) na základní tkáni. Archivní tkáň je přijatelná, ale musí být získána během nebo po předchozí léčbě abirateronem a/nebo enzalutamidem a musí splňovat tkáňové specifikace uvedené v části protokolu o hodnocení biomarkerů. Pokud není k dispozici vhodná archivní tkáň, musí být pacient ochoten podstoupit výzkumnou biopsii, aby získal tkáň pro hodnocení biomarkerů.

• Hodnotitelné pro odpověď, definované jako alespoň jedna z následujících:

  • Výchozí PSA >=2,0 ng/ml
  • Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas.
• Ochota podstoupit výzkumnou biopsii ve studii, stejně jako na začátku, pokud je to nutné k získání tkáně pro hodnocení biomarkerů.
• Věk >=18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥2 000/mcl
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud účastník nezná nebo nemá podezření na Gilbertův syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN nebo <= 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min
• Mužští účastníci musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po ukončení podávání souhlasit s používáním antikoncepce se všemi partnerkami, které mají reprodukční potenciál.
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud (1) mozkové metastázy jsou asymptomatické a pacienti jsou na stabilní dávce kortikosteroidů (v případě potřeby) po dobu 14 dnů před zařazením, nebo (2) mozkové metastázy byly léčeny lokální terapií a následným sledováním zobrazování mozku neukazuje žádné známky progrese.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci musí být schopni polykat pilulky.

Kritéria vyloučení:

• Použití silného induktoru/inhibitoru CYP3A4/CYP2C8 během 3 poločasů před první dávkou studijní léčby
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty
• Anamnéza alergické reakce na inhibitory HER2
• Child-Pugh třída C jaterní poškození
• Současné používání inhibitoru protonové pumpy (žádné specifické vymývací období)
• Korigovaný QTc interval >450 msec podle institucionálního standardního korekčního vzorce. Jedno EKG je dostačující. V případě potenciálně reverzibilních příčin prodloužení QT intervalu (např. léky, elektrolytové abnormality), EKG lze během screeningu jednou zopakovat a tento výsledek lze použít ke stanovení způsobilosti.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Nekontrolovaný výchozí průjem nebo nekontrolovaná predispozice k intermitentnímu průjmu, např. nekontrolované zánětlivé onemocnění střev.