Neratinib in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma prostatico metastatico confermato istologicamente o citologicamente (sono accettabili le componenti secondarie dell'istologia variante).
• Resistenza alla castrazione, con progressione sulla castrazione medica/chirurgica e testosterone al basale confermato <50 ng/dL
• Castrazione in corso, con precedente orchiectomia o terapia con agonisti/antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) in corso a discrezione dello sperimentatore
• Terapia anti-riassorbimento (ad es. denosumab, bifosfonati) è consentito in qualsiasi momento
• Precedente progressione su (o intolleranza di) almeno un inibitore del segnale del recettore degli androgeni (es. abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide). La progressione dipende dallo sperimentatore e può includere l'antigene prostatico specifico (PSA), la progressione sintomatica e/o radiografica. Non vi è alcun limite alle terapie precedenti, né alcun requisito sui trattamenti con taxani.
• Valutazione positiva del biomarcatore (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano del fosforo, pHER2) sul tessuto basale. Il tessuto d'archivio è accettabile ma deve essere stato acquisito durante o dopo una precedente terapia con abiraterone e/o enzalutamide e deve soddisfare le specifiche del tessuto delineate nella sezione di valutazione dei biomarcatori del protocollo. Se non è disponibile tessuto d'archivio adatto, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una biopsia di ricerca per ottenere tessuto per la valutazione del biomarcatore.

• Valutabile per la risposta, definito come almeno uno dei seguenti:

  • PSA al basale >=2,0 ng/mL
  • Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato.
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia di ricerca durante lo studio, nonché al basale se necessario per ottenere tessuto per la valutazione del biomarcatore.
• Età >=18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

  • leucociti ≥2.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), a meno che il partecipante non abbia conosciuto o sospettato la sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale o <=5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione con qualsiasi partner femminile che abbia un potenziale riproduttivo prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione.
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con metastasi cerebrali sono idonei se (1) le metastasi cerebrali sono asintomatiche e i pazienti assumono una dose stabile di corticosteroidi (se necessario) per 14 giorni prima dell'arruolamento o (2) le metastasi cerebrali sono state trattate con terapia locale e follow-up l'imaging cerebrale non mostra segni di progressione.
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire le pillole.

Criteri di esclusione:

• Uso di un potente induttore/inibitore del CYP3A4/CYP2C8 entro 3 emivite prima della prima dose del trattamento in studio
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
• Storia di reazione allergica agli inibitori HER2
• Compromissione epatica di classe C di Child-Pugh
• Uso attuale di un inibitore della pompa protonica (nessun periodo di wash-out specifico)
• Intervallo QTc corretto >450 msec con formula di correzione standard istituzionale. Un elettrocardiogramma è sufficiente. Nel caso di cause potenzialmente reversibili di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. farmaci, anomalie elettrolitiche), l'ECG può essere ripetuto una volta durante lo screening e tale risultato può essere utilizzato per determinare l'idoneità.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Diarrea al basale incontrollata o predisposizione incontrollata alla diarrea intermittente, ad es. malattie infiammatorie intestinali incontrollate.