Apabetalone pro plicní arteriální hypertenzi (APPROACH-2)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
3. Subjekt musí být ve věku 18 až 75 let včetně (18-80 let v případě PAH spojené se sklerodermií) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
4. PAH idiopatického/hereditárního/lékem nebo toxinem indukovaného původu; nebo spojené s onemocněním pojivové tkáně nebo jednoduchým vrozeným srdečním onemocněním (defekt septa síní, defekt komorového septa, otevřený ductus arteriosus) korigované na dobu > 1 roku;
5. Střední tlak PA >20 mmHg, PVR >400 dyn.s.cm-5 s tlakem v klínu PA ≤15 mmHg) a nepřítomnost akutní vazoreaktivity;
6. WHO funkční třída II nebo III;
7. Klinicky stabilní s nezměněnou vazoaktivní terapií po dobu ≥ 3 měsíců;
8. Dva 6MWD ≥ 150 m (poslední jmenovaný je použit jako základní hodnota);
9. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno jako nepřítomnost známé jaterní cirhózy, hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l, celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (Sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 3,0 x institucionální horní hranice normálu a clearance kreatininu odhadovaná na ≥30 ml/min.
10. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 28 týdnů.
11. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18-40 kg/m2 (včetně).
12. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky hodnocené léčby;
13. Pacientky musí být po menopauze, bez menstruace déle než 1 rok, chirurgicky sterilizované, musí být ochotny používat vhodnou antikoncepci k zabránění otěhotnění nebo souhlasit s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k těhotenství; a souhlasí s tím, že se zdrží laktace od zařazení do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
14. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce apabetalonu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce (přípustné metody viz příloha B), pokud jsou ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. PAH související s infekcí HIV, portální hypertenzí;
2. Jiné typy plicní hypertenze (Simonneau, Montani et al. 2019), včetně plicních souvisejících s onemocněním levého srdce, plicními chorobami, chronickou tromboembolickou nemocí nebo multifaktoriálními mechanismy (PH skupiny 2-5, v tomto pořadí);
3. Podezření na plicní venookluzivní onemocnění;
4. Ventilačně-perfuzní plicní sken nebo plicní angiografie svědčící pro tromboembolické onemocnění.
5. Významné restriktivní (celková kapacita plic < 70 % předpokládané hodnoty) nebo obstrukční (FEV1/FVC < 60 % po bronchodilataci) plicní onemocnění;
6. DLCO <40 %
7. Systolický krevní tlak <90 mmHg;
8. Klidová srdeční frekvence u bdělého pacienta v klidu <50 BPM nebo >110 BPM;
9. Akutní selhání RV nebo hospitalizace do 30 dnů;
10. Obdrželi jakýkoli zkoumaný lék do 30 dnů;
11. Program kardiopulmonální rehabilitace plánovaný nebo zahájený ≤ 12 týdnů před 1. dnem;

12. Přítomnost ≥ 3 rizikových faktorů pro srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, včetně:

    • BMI >30 kg/m2
    • Diabetes mellitus
    • Hypertenze
    • Ischemická choroba srdeční
13. Nedávná rakovina (< 1 rok, s výjimkou rakoviny kůže nízkého stupně a plně vyléčené nemelanomové rakoviny kůže)
14. Nedávná bakteriální infekce (<30 dní);
15. Předpokládané přežití méně než 1 rok v důsledku souběžného onemocnění.
16. Zahájení léčby bosentanem do 6 měsíců (bosentan byl spojen s 5-10% rizikem nebo reverzibilním zvýšením LFT. Nejčastěji k tomu dochází během prvních 6 měsíců léčby. Ačkoli neexistují žádné důkazy o zvýšeném riziku zvýšení LFT souvisejících s apabetalonem u uživatelů bosentanu, pacienti, kterým byl bosentan zahájen po dobu < 6 měsíců, budou vyloučeni, aby se minimalizovalo riziko zvýšených hodnot LFT falešně připisovaných studovanému léku).
17. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Požadované vymývací období před zahájením užívání apabetalonu je 2 týdny.*
18. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
19. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a transfuze krevních destiček jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení č. 7).
20. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 3 měsících
21. Pacienti se známou přecitlivělostí na apabetalon nebo na kteroukoli pomocnou látku jejich přípravků.
22. Neschopnost souhlasit
23. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
24. Kojící ženy.