Apabetalona para la hipertensión arterial pulmonar (APPROACH-2)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
3. El sujeto debe tener entre 18 y 75 años inclusive (18-80 años en caso de HAP asociada a esclerodermia), en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
4. HAP de origen idiopático/hereditario/inducido por fármacos o toxinas; o asociado con enfermedades del tejido conectivo o cardiopatía congénita simple (comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterioso permeable) corregida durante > 1 año;
5. Presión PA media > 20 mmHg, RVP > 400 dyn.s.cm-5 con presión en cuña de la PA ≤ 15 mmHg) y ausencia de vasorreactividad aguda;
6. clase funcional II o III de la OMS;
7. Clínicamente estable con terapia vasoactiva sin cambios durante ≥3 meses;
8. Dos 6MWD de ≥ 150 m (siendo este último utilizado como valor de referencia);
9. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, según se define como Ausencia de cirrosis hepática conocida, Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl sin transfusión de sangre en los últimos 28 días, Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l, bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 3,0 x límite superior institucional de normalidad y aclaramiento de creatinina estimado en ≥30 ml/min.
10. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 28 semanas.
11. Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango 18-40 kg/m2 (inclusive).
12. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio;
13. Las pacientes deben ser posmenopáusicas, sin menstruación durante más de 1 año, esterilizadas quirúrgicamente, dispuestas a usar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo o aceptar abstenerse de actividades que puedan resultar en un embarazo; y aceptar abstenerse de la inscripción de las mujeres lactantes hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de apabetalona cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva (consulte el Apéndice B para conocer los métodos aceptables) si están en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. HAP relacionada con infección por VIH, hipertensión portal;
2. Otros tipos de hipertensión pulmonar (Simonneau, Montani et al. 2019), incluida la pulmonar relacionada con enfermedades del corazón izquierdo, enfermedades pulmonares, enfermedad tromboembólica crónica o mecanismos multifactoriales (HP grupos 2-5, respectivamente);
3. Sospecha de enfermedad venooclusiva pulmonar;
4. Una gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión o una angiografía pulmonar indicativas de enfermedad tromboembólica.
5. Enfermedad pulmonar restrictiva significativa (capacidad pulmonar total <70 % del valor teórico) u obstructiva (FEV1/FVC <60 % después de un broncodilatador);
6. DLCO <40%
7. Presión arterial sistólica <90 mmHg;
8. Frecuencia cardíaca en reposo en el paciente despierto en reposo <50 BPM o >110 BPM;
9. Insuficiencia aguda del VD u hospitalización dentro de los 30 días;
10. Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días;
11. Programa de rehabilitación cardiopulmonar planificado o iniciado ≤12 semanas antes del día 1;

12. Presencia de ≥3 factores de riesgo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, incluidos:

    • IMC >30 kg/m2
    • Diabetes mellitus
    • Hipertensión
    • Enfermedad de la arteria coronaria
13. Cáncer reciente (<1 año, excepto cáncer de piel no melanoma de bajo grado y completamente resuelto)
14. Infección bacteriana reciente (<30 días);
15. Supervivencia prevista inferior a 1 año debido a enfermedad concomitante.
16. Inicio del tratamiento con bosentan dentro de los 6 meses (bosentan se ha asociado con un riesgo de 5-10% o un aumento reversible en LFT. Esto ocurre más comúnmente dentro de los primeros 6 meses de tratamiento. Aunque no hay evidencia de un mayor riesgo de aumentos de LFT relacionados con apabetalona entre los usuarios de bosentan, los pacientes que iniciaron el tratamiento con bosentan durante <6 meses serán excluidos para minimizar el riesgo de LFT elevados atribuidos falsamente al fármaco del estudio).
17. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). El período de lavado requerido antes de comenzar con apabetalona es de 2 semanas.*
18. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
19. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte el criterio de inclusión n.º 7).
20. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 3 meses
21. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la apabetalona o a alguno de los excipientes de sus formulaciones.
22. Incapacidad para consentir
23. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
24. Mujeres lactantes.