Apabetalone na nadciśnienie tętnicze płucne (APPROACH-2)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
3. Pacjent musi mieć od 18 do 75 lat włącznie (18-80 lat w przypadku PAH związanego z twardziną), w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
4. WWA pochodzenia idiopatycznego/dziedzicznego/lekowego lub wywołanego toksynami; lub związane z chorobami tkanki łącznej lub prostą wrodzoną wadą serca (ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej, ubytek w przegrodzie międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy) skorygowaną o ponad 1 rok;
5. średnie ciśnienie PA >20mmHg, PVR >400 dyn.s.cm-5 przy ciśnieniu zaklinowania PA ≤15mmHg) i brak ostrej wazoreaktywności;
6. II lub III klasa czynnościowa wg WHO;
7. Klinicznie stabilny przy niezmienionej terapii wazoaktywnej przez ≥3 miesiące;
8. Dwie 6MWD o długości ≥ 150 m (ta ostatnia jest używana jako wartość bazowa);
9. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zdefiniowaną jako brak znanej marskości wątroby, stężenie hemoglobiny ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 3,0 x górna granica normy i klirens kreatyniny oszacowany na ≥30 ml/min.
10. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 28 tygodni.
11. Wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale 18-40 kg/m2 (włącznie).
12. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku;
13. Pacjentki muszą być po menopauzie, nie miesiączkować przez >1 rok, wysterylizowane chirurgicznie, chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji w celu zapobieżenia ciąży lub zgodzić się na powstrzymanie się od czynności, które mogą skutkować ciążą; i wyrazić zgodę na powstrzymanie się od włączenia do badania w okresie laktacji przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku.
14. Mężczyźni muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki apabetalonu w przypadku współżycia z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (dopuszczalne metody podano w załączniku B), jeśli są w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

1. TNP związane z zakażeniem wirusem HIV, nadciśnienie wrotne;
2. Inne rodzaje nadciśnienia płucnego (Simonneau, Montani i wsp. 2019), w tym płucne związane z chorobami lewego serca, chorobami płuc, przewlekłą chorobą zakrzepowo-zatorową lub mechanizmami wieloczynnikowymi (odpowiednio grupy PH 2-5);
3. Podejrzenie choroby zarostowej żył płucnych;
4. Skan wentylacyjno-perfuzyjny płuc lub angiografia płucna wskazujące na chorobę zakrzepowo-zatorową.
5. Istotna restrykcyjna (całkowita pojemność płuc <70% wartości należnej) lub obturacyjna (FEV1/FVC<60% po podaniu leku rozszerzającego oskrzela) choroba płuc;
6. DLCO <40%
7. Skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg;
8. Tętno spoczynkowe u przytomnego pacjenta w spoczynku <50 BPM lub >110 BPM;
9. Ostra niewydolność RV lub hospitalizacja w ciągu 30 dni;
10. Otrzymał jakikolwiek badany lek w ciągu 30 dni;
11. Planowany lub rozpoczęty program rehabilitacji krążeniowo-oddechowej ≤12 tygodni przed 1. dniem;

12. Obecność ≥3 czynników ryzyka niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową, w tym:

    • BMI >30kg/m2
    • Cukrzyca
    • Nadciśnienie
    • Choroba wieńcowa
13. Niedawno przebyty rak (<1 roku, z wyjątkiem raka skóry o niskim stopniu złośliwości i całkowicie rozwiązanego, nie będącego czerniakiem)
14. Niedawna infekcja bakteryjna (<30 dni);
15. Przewidywane przeżycie poniżej 1 roku z powodu współistniejącej choroby.
16. Rozpoczęcie leczenia bozentanem w ciągu 6 miesięcy (bozentan jest związany z 5-10% ryzykiem lub odwracalnym zwiększeniem LFT. Najczęściej ma to miejsce w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Chociaż nie ma dowodów na zwiększone ryzyko związanego z apabetalonem wzrostu LFT wśród osób stosujących bozentan, pacjenci, u których rozpoczęto leczenie bozentanem przez <6 miesięcy, zostaną wykluczeni, aby zminimalizować ryzyko podwyższonego LFT błędnie przypisanego badanemu lekowi).
17. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem apabetalonu wynosi 2 tygodnie.*
18. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
19. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje krwinek czerwonych i płytek krwi, czas patrz kryteria włączenia nr 7).
20. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem podawanym w ciągu ostatnich 3 miesięcy
21. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na apabetalon lub którąkolwiek substancję pomocniczą ich preparatów.
22. Niemożność wyrażenia zgody
23. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
24. Kobiety karmiące piersią.