Apabetalona para Hipertensão Arterial Pulmonar (APPROACH-2)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises.
3. O sujeito deve ter 18 a 75 anos de idade, inclusive (18 a 80 anos no caso de HAP associada à esclerodermia), no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
4. HAP de origem idiopática/hereditária/induzida por drogas ou toxina; ou associado a doenças do tecido conjuntivo ou cardiopatia congênita simples (comunicação interatrial, comunicação interventricular, persistência do canal arterial) corrigida por >1 ano;
5. Pressão PA média >20mmHg, PVR >400 dyn.s.cm-5 com pressão de cunha PA ≤15mmHg) e ausência de vasorreatividade aguda;
6. classe funcional II ou III da OMS;
7. Clinicamente estável com terapia vasoativa inalterada por ≥3 meses;
8. Dois 6MWD de ≥ 150m (este último sendo usado como valor de linha de base);
9. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido como Ausência de cirrose hepática conhecida, Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias, Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L, Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase de piruvato glutâmico sérico (SGPT)) ≤ 3,0 x limite superior institucional de normal e depuração de creatinina estimada em ≥30 mL/min.
10. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 28 semanas.
11. Índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18-40 kg/m2 (inclusive).
12. Pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo;
13. As pacientes devem estar na pós-menopausa, sem menstruação por >1 ano, esterilizadas cirurgicamente, dispostas a usar contracepção adequada para prevenir a gravidez ou concordar em abster-se de atividades que possam resultar em gravidez; e concorda em abster-se de amamentar desde a inscrição até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
14. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de apabetalona quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção (consulte o apêndice B para métodos aceitáveis) se tiverem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. HAP relacionada à infecção pelo HIV, hipertensão portal;
2. Outros tipos de hipertensão pulmonar (Simonneau, Montani et al. 2019), incluindo doenças pulmonares relacionadas a doenças cardíacas esquerdas, doenças pulmonares, doenças tromboembólicas crônicas ou mecanismos multifatoriais (grupos de HP 2-5, respectivamente);
3. Suspeita de doença veno-oclusiva pulmonar;
4. Uma cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão ou angiografia pulmonar indicativa de doença tromboembólica.
5. Doença pulmonar restritiva significativa (capacidade pulmonar total <70% do previsto) ou obstrutiva (VEF1/CVF <60% após um broncodilatador);
6. DLCO <40%
7. Pressão arterial sistólica <90 mmHg;
8. Frequência cardíaca em repouso no paciente acordado em repouso <50 BPM ou >110 BPM;
9. Insuficiência aguda do VD ou internação em até 30 dias;
10. Recebeu qualquer medicamento experimental em 30 dias;
11. Programa de reabilitação cardiopulmonar planejado ou iniciado ≤12 semanas antes do dia 1;

12. Presença de ≥3 fatores de risco para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, incluindo:

    • IMC >30 kg/m2
    • diabetes melito
    • Hipertensão
    • Doença arterial coronária
13. Câncer recente (<1 ano, exceto para câncer de pele não melanoma de baixo grau e totalmente resolvido)
14. Infecção bacteriana recente (<30 dias);
15. Sobrevida antecipada inferior a 1 ano devido a doença concomitante.
16. Início do tratamento com bosentana dentro de 6 meses (bosentana foi associada a um risco de 5-10% ou aumento reversível em testes da função hepática. Isso ocorre mais comumente nos primeiros 6 meses de tratamento. Embora não haja evidência de aumento do risco de aumentos relacionados à apabetalona nos testes da função hepática entre usuários de bosentana, os pacientes iniciados com bosentana por <6 meses serão excluídos para minimizar o risco de testes da função hepática elevados falsamente atribuídos ao medicamento do estudo).
17. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). O período de washout necessário antes de iniciar apabetalona é de 2 semanas.*
18. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
19. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte o critério de inclusão nº 7).
20. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental administrado nos últimos 3 meses
21. Pacientes com hipersensibilidade conhecida à apabetalona ou a qualquer um dos excipientes de suas formulações.
22. Incapacidade de consentir
23. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
24. Mulheres que amamentam.