Apabetalon til pulmonal arteriel hypertension (APPROACH-2)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
3. Forsøgspersonen skal være i alderen 18 til 75 år inklusive (18-80 år i tilfælde af PAH forbundet med sklerodermi), på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
4. PAH af idiopatisk/arvelig/lægemiddel- eller toksin-induceret oprindelse; eller forbundet med bindevævssygdomme eller simpel medfødt hjertesygdom (atrial septal defekt, ventrikulær septal defekt, patent ductus arteriosus) korrigeret i >1 år;
5. Gennemsnitligt PA-tryk >20 mmHg, PVR >400 dyn.s.cm-5 med PA-kiletryk ≤15 mmHg) og fravær af akut vasoreaktivitet;
6. WHO funktionsklasse II eller III;
7. Klinisk stabil med uændret vasoaktiv behandling i ≥3 måneder;
8. To 6MWD på ≥ 150m (sidstnævnte bruges som basislinjeværdi);
9. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret som fravær af kendt levercirrhose, hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L, Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGAL) aminoferase (SGAL))/alan (Serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 3,0 x institutionel øvre grænse for normal og kreatininclearance estimeret til ≥30 ml/min.
10. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 28 uger.
11. Body mass index (BMI) inden for området 18-40 kg/m2 (inklusive).
12. Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
13. Patienter skal være postmenopausale, fri for menstruation i >1 år, kirurgisk steriliserede, villige til at bruge passende prævention for at forhindre graviditet eller acceptere at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet; og accepterer at afholde amning fra optagelse i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis apabetalon, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også anvende en yderst effektiv præventionsform (se appendiks B for acceptable metoder), hvis de er i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

1. PAH relateret til HIV-infektion, portal hypertension;
2. Andre typer af pulmonal hypertension (Simonneau, Montani et al. 2019), herunder pulmonal relateret til venstre hjertesygdomme, lungesygdomme, kronisk tromboembolisk sygdom eller multifaktorielle mekanismer (henholdsvis PH-gruppe 2-5);
3. Mistænkt pulmonal veno-okklusiv sygdom;
4. En ventilation-perfusion lungescanning eller pulmonal angiografi, der indikerer tromboembolisk sygdom.
5. Signifikant restriktiv (samlet lungekapacitet <70 % forudsagt) eller obstruktiv (FEV1/FVC <60 % efter en bronkodilatator) lungesygdom;
6. DLCO <40 %
7. Systolisk blodtryk <90 mmHg;
8. Hvilepuls hos den vågne patient i hvile <50 BPM eller >110 BPM;
9. Akut RV svigt eller hospitalsindlæggelse inden for 30 dage;
10. Modtaget ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage;
11. Hjerte-lungerehabiliteringsprogram planlagt eller startet ≤12 uger før dag 1;

12. Tilstedeværelse af ≥3 risikofaktorer for hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion, herunder:

    • BMI >30 kg/m2
    • Diabetes mellitus
    • Forhøjet blodtryk
    • Koronararteriesygdom
13. Nylig kræft (<1 år, undtagen lavgradig og fuldt løst ikke-melanom hudkræft)
14. Nylig bakteriel infektion (<30 dage);
15. Forventet overlevelse mindre end 1 år på grund af samtidig sygdom.
16. Påbegyndelse af behandling med bosentan inden for 6 måneder (bosentan er blevet forbundet med en 5-10 % risiko eller reversibel forhøjet LFT. Dette sker oftest inden for de første 6 måneder af behandlingen. Selvom der ikke er tegn på øget risiko for apabetalon-relaterede stigninger i LFT'er blandt bosentanbrugere, vil patienter påbegyndt med bosentan i <6 måneder blive udelukket for at minimere risikoen for forhøjede LFT'er, der fejlagtigt tilskrives undersøgelseslægemidlet).
17. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af apabetalon er 2 uger.*
18. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
19. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, for timing henvises til inklusionskriterier nr. 7).
20. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 3 måneder
21. Patienter med kendt overfølsomhed over for apabetalon eller et eller flere af hjælpestofferne i deres formuleringer.
22. Manglende evne til at give samtykke
23. Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
24. Ammende kvinder.