Apabetalone für pulmonale arterielle Hypertonie (APPROACH-2)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
3. Der Proband muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 bis einschließlich 75 Jahre alt sein (18 bis 80 Jahre bei PAH im Zusammenhang mit Sklerodermie).
4. PAH idiopathischen/erblichen/arzneimittel- oder toxininduzierten Ursprungs; oder im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen oder einfachen angeborenen Herzfehlern (Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt, offener Ductus arteriosus) korrigiert seit > 1 Jahr;
5. Mittlerer PA-Druck > 20 mmHg, PVR > 400 dyn.s.cm-5 mit PA-Keildruck ≤ 15 mmHg) und Fehlen einer akuten Vasoreaktivität;
6. WHO-Funktionsklasse II oder III;
7. Klinisch stabil bei unveränderter vasoaktiver Therapie für ≥ 3 Monate;
8. Zwei 6MWD von ≥ 150 m (letzteres wird als Basiswert verwendet);
9. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wurde, wie definiert als Fehlen einer bekannten Leberzirrhose, Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen, Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts und geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.
10. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 28 Wochen haben.
11. Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18-40 kg/m2 (einschließlich).
12. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen;
13. Die Patientinnen müssen postmenopausal sein, seit > 1 Jahr keine Menstruation haben, chirurgisch sterilisiert sein, bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder zustimmen, sich von Aktivitäten zu enthalten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten; und stimmen zu, von der Einschreibung bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf das Stillen zu verzichten.
14. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Apabetalone beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Partnerinnen männlicher Patienten sollten ebenfalls eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Anhang B für akzeptable Methoden), wenn sie im gebärfähigen Alter sind.

Ausschlusskriterien:

1. PAH im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion, portale Hypertension;
2. Andere Arten von pulmonaler Hypertonie (Simonneau, Montani et al. 2019), einschließlich pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit Linksherzerkrankungen, Lungenerkrankungen, chronischer thromboembolischer Erkrankung oder multifaktoriellen Mechanismen (PH-Gruppen 2–5);
3. Verdacht auf pulmonale Venenverschlusskrankheit;
4. Ein Beatmungs-Perfusions-Lungenscan oder eine Lungenangiographie, die auf eine thromboembolische Erkrankung hinweisen.
5. Signifikante restriktive (gesamte Lungenkapazität < 70 % vorhergesagt) oder obstruktive (FEV1/FVC < 60 % nach einem Bronchodilatator) Lungenerkrankung;
6. DLCO <40 %
7. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg;
8. Ruheherzfrequenz beim wachen Patienten im Ruhezustand < 50 BPM oder > 110 BPM;
9. Akute RV-Versagen oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen;
10. Erhalt eines Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen;
11. Kardiopulmonales Rehabilitationsprogramm geplant oder begonnen ≤ 12 Wochen vor Tag 1;

12. Vorhandensein von ≥ 3 Risikofaktoren für Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, einschließlich:

    • BMI >30 kg/m2
    • Diabetes Mellitus
    • Hypertonie
    • Koronare Herzkrankheit
13. Kürzlich aufgetretener Krebs (< 1 Jahr, mit Ausnahme von niedriggradigem und vollständig abgeheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs)
14. Kürzliche bakterielle Infektion (< 30 Tage);
15. Voraussichtliches Überleben weniger als 1 Jahr aufgrund von Begleiterkrankungen.
16. Beginn der Behandlung mit Bosentan innerhalb von 6 Monaten (Bosentan wurde mit einem Risiko von 5–10 % oder einer reversiblen Erhöhung der LFTs in Verbindung gebracht. Dies tritt am häufigsten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf. Obwohl es bei Bosentan-Anwendern keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für apabetalonbedingte Erhöhungen der LFTs gibt, werden Patienten, die mit Bosentan für <6 Monate begonnen wurden, ausgeschlossen, um das Risiko erhöhter LFTs zu minimieren, die fälschlicherweise dem Studienmedikament zugeschrieben werden.
17. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteasehemmer, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn von Apabetalone beträgt 2 Wochen.*
18. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
19. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterium Nr. 7).
20. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem in den letzten 3 Monaten verabreichten Prüfpräparat
21. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Apabetalone oder einen der sonstigen Bestandteile ihrer Formulierungen.
22. Zustimmungsunfähigkeit
23. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
24. Stillende Frauen.