Apabetalone per l'ipertensione arteriosa polmonare (APPROACH-2)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
2. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
3. Il soggetto deve avere un'età compresa tra 18 e 75 anni (18-80 anni in caso di PAH associata a sclerodermia), al momento della firma del modulo di consenso informato.
4. PAH di origine idiopatica/ereditaria/indotta da farmaci o tossine; o associato a malattie del tessuto connettivo o cardiopatie congenite semplici (difetto del setto interatriale, difetto del setto interventricolare, dotto arterioso pervio) corretto per > 1 anno;
5. Pressione PA media >20mmHg, PVR >400 dyn.s.cm-5 con pressione di cuneo PA ≤15mmHg) e assenza di vasoreattività acuta;
6. classe funzionale OMS II o III;
7. Clinicamente stabile con terapia vasoattiva immodificata per ≥3 mesi;
8. Due 6MWD di ≥ 150 m (quest'ultimo utilizzato come valore di riferimento);
9. - I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito come Assenza di cirrosi epatica nota, Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni, Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L, bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 3,0 x limite superiore istituzionale della norma e clearance della creatinina stimata ≥30 mL/min.
10. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 28 settimane.
11. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 40 kg/m2 (inclusi).
12. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio;
13. Le pazienti devono essere in postmenopausa, non avere mestruazioni per > 1 anno, sterilizzate chirurgicamente, disposte a usare un'adeguata contraccezione per prevenire la gravidanza o accettare di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza; e accettare di astenersi dall'arruolamento in allattamento fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di apabetalone quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (vedere l'Appendice B per i metodi accettabili) se sono in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. PAH correlata all'infezione da HIV, ipertensione portale;
2. Altri tipi di ipertensione polmonare (Simonneau, Montani et al. 2019), inclusi quelli polmonari correlati a malattie del cuore sinistro, malattie polmonari, malattie tromboemboliche croniche o meccanismi multifattoriali (rispettivamente gruppi PH 2-5);
3. Sospetta malattia veno-occlusiva polmonare;
4. Una scintigrafia polmonare di ventilazione-perfusione o un'angiografia polmonare indicativa di malattia tromboembolica.
5. Malattia polmonare significativa restrittiva (capacità polmonare totale <70% del predetto) o ostruttiva (FEV1/FVC<60% dopo un broncodilatatore);
6. DLCO <40%
7. Pressione arteriosa sistolica <90 mmHg;
8. Frequenza cardiaca a riposo nel paziente sveglio a riposo <50 BPM o >110 BPM;
9. Insufficienza acuta del VD o ricovero entro 30 giorni;
10. Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni;
11. Programma di riabilitazione cardiopolmonare pianificato o iniziato ≤12 settimane prima del giorno 1;

12. Presenza di ≥3 fattori di rischio per insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata, tra cui:

    • IMC >30 kg/m2
    • Diabete mellito
    • Ipertensione
    • Coronaropatia
13. Cancro recente (<1 anno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma di basso grado e completamente risolto)
14. Infezione batterica recente (<30 giorni);
15. Sopravvivenza prevista inferiore a 1 anno a causa di malattia concomitante.
16. Inizio del trattamento con bosentan entro 6 mesi (il bosentan è stato associato a un rischio del 5-10% o reversibile aumentato di LFT. Ciò si verifica più comunemente entro i primi 6 mesi di trattamento. Sebbene non vi siano prove di un aumento del rischio di aumenti di LFT correlati ad apabetalone tra gli utilizzatori di bosentan, i pazienti che hanno iniziato il trattamento con bosentan per <6 mesi saranno esclusi per ridurre al minimo il rischio di LFT elevati erroneamente attribuiti al farmaco in studio).
17. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare apabetalone è di 2 settimane.*
18. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
19. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento al criterio di inclusione n.7).
20. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 3 mesi
21. Pazienti con nota ipersensibilità ad apabetalone o ad uno qualsiasi degli eccipienti delle loro formulazioni.
22. Incapacità di acconsentire
23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
24. Donne che allattano.