Apabetaloni keuhkovaltimoverenpaineeseen (APPROACH-2)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
2. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuslomakkeen toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja.
3. Tutkittavan on oltava 18–75-vuotias (sklerodermaan liittyvän PAH:n tapauksessa 18–80 vuotta) tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
4. idiopaattinen/perinnöllinen/lääkkeen tai toksiinin aiheuttama PAH; tai liittyy sidekudossairauksiin tai yksinkertaiseen synnynnäiseen sydänsairauteen (eteisväliseinän vika, kammion väliseinän vaurio, avoin valtimotiehye) korjattu > 1 vuosi;
5. Keskimääräinen PA-paine > 20 mmHg, PVR > 400 dyn.s.cm-5 PA-kiilapaineen ollessa ≤ 15 mmHg) ja akuutin vasoreaktiivisuuden puuttuminen;
6. WHO:n toimintaluokka II tai III;
7. Kliinisesti stabiili muuttumattomana vasoaktiivisella hoidolla ≥ 3 kuukauden ajan;
8. kaksi 6MWD ≥ 150 m (jälkimmäistä käytetään perusarvona);
9. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon antamista, mikä määritellään: Tunnetun maksakirroosin puuttuminen, Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisten 28 päivän aikana, Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) / alaniinitransferaasi (ALT) (Seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 3,0 x normaalin yläraja ja kreatiniinipuhdistuma arviolta ≥30 ml/min.
10. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 28 viikkoa.
11. Painoindeksi (BMI) on 18-40 kg/m2 (mukaan lukien).
12. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista;
13. Potilaiden on oltava postmenopausaalisia, kuukautisia ei ole yli vuoden ajan, heillä on oltava kirurgisesti steriloituja, halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä raskauden estämiseksi tai suostuttava pidättäytymään sellaisista toimista, jotka voivat johtaa raskauteen; ja suostuvat pidättymään imettämisestä 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
14. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen apabetaloniannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä (ks. liite B hyväksyttävistä menetelmistä), jos he ovat hedelmällisessä iässä.

Poissulkemiskriteerit:

1. HIV-infektioon liittyvä PAH, portaalihypertensio;
2. Muut keuhkoverenpainetaudit (Simonneau, Montani et al. 2019), mukaan lukien keuhkoverenpainetaudit, jotka liittyvät vasemman sydämen sairauksiin, keuhkosairaudet, krooninen tromboembolinen sairaus tai multifaktoriaaliset mekanismit (PH-ryhmät 2-5, vastaavasti);
3. Epäilty keuhkolaskimotukosairaus;
4. Ventilaatio-perfuusiokeuhkokuvaus tai keuhkoangiografia, joka viittaa tromboemboliseen sairauteen.
5. Merkittävä rajoittava (kokonaiskeuhkojen kapasiteetti < 70 % ennustettu) tai obstruktiivinen (FEV1/FVC < 60 % bronkodilaattorin jälkeen) keuhkosairaus;
6. DLCO <40 %
7. Systolinen verenpaine <90 mmHg;
8. Leposyke hereillä olevan potilaan levossa < 50 BPM tai > 110 BPM;
9. Akuutti RV-vika tai sairaalahoito 30 päivän sisällä;
10. saanut minkä tahansa tutkimuslääkkeen 30 päivän kuluessa;
11. Kardiopulmonaalinen kuntoutusohjelma suunniteltu tai aloitettu ≤12 viikkoa ennen päivää 1;

12. ≥3 riskitekijää sydämen vajaatoiminnalle säilyneen ejektiofraktion kanssa, mukaan lukien:

    • BMI > 30 kg/m2
    • Diabetes mellitus
    • Hypertensio
    • Sepelvaltimotauti
13. Äskettäinen syöpä (alle 1 vuosi, paitsi heikkolaatuinen ja täysin parantunut ei-melanooma-ihosyöpä)
14. Äskettäinen bakteeri-infektio (<30 päivää);
15. Odotettu eloonjäämisaika on alle 1 vuosi samanaikaisen sairauden vuoksi.
16. Bosentaanihoidon aloittaminen 6 kuukauden sisällä (bosentaaniin on liitetty 5–10 %:n riski tai korjautuva LFT:n lisääntyminen). Tämä tapahtuu yleisimmin hoidon 6 ensimmäisen kuukauden aikana. Vaikka ei ole näyttöä apabetalonista johtuvan LFT:n lisääntymisen riskin lisääntymisestä bosentaanin käyttäjillä, potilaat, joille on aloitettu bosentaanihoito alle 6 kuukauden ajan, suljetaan pois, jotta voidaan minimoida kohonneiden LFT-arvojen riski, jonka virheellisesti katsotaan johtuvan tutkimuslääkkeestä.
17. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen apabetalonin aloittamista on 2 viikkoa.*
18. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
19. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, ajoitus katso mukaanottokriteerit nro 7).
20. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella, jota on annettu viimeisten 3 kuukauden aikana
21. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä apabetalonille tai jollekin sen valmisteen apuaineista.
22. Kyvyttömyys suostua
23. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
24. Imettävät naiset.