Sitravatinib plus Pembrolizumab u pacientů s PD-L1+ neskvamózním NSCLC bez pokročilé léčby

Kritéria pro zařazení:

Aby byl jednotlivec způsobilý k účasti na této studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený neskvamózní NSCLC, který je metastatický (stadium IV), recidivující nebo neresekovatelné lokálně pokročilé onemocnění (stadium IIIB/IIIC), který není vhodný pro léčbu s kurativním záměrem.
• Žádná předchozí systémová léčba pokročilého onemocnění. Předchozí chemoterapie pro lokální nebo lokálně pokročilé onemocnění je povolena, pokud byla dokončena > 6 měsíců před zařazením do studie. Předchozí imunoterapie není povolena.
• PD-L1 ≥ 1 % pomocí testu 22c3 PD-L1 IHC nebo místního testu provedeného v zařízení CLIA
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů prokázaná:

  • Absolutní počet neutrofilů >1 500/mm3 (1,5 × 10^9/l).
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl nezávisí na transfuzní podpoře.
  • Počet krevních destiček ≥ 75 × 10^9/l (≥ 75 000 na mm3).
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 × ULN bez jaterních metastáz; < 5,0 x ULN v případě zdokumentovaných jaterních metastáz
  • Celkový bilirubin v séru ≤ ULN nebo u pacientů s potenciální Gilbertovou chorobou přímý bilirubin ≤ ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo muži, jejichž partnerkou je WOCBP, souhlasí s používáním antikoncepce během účasti na této studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Dokončený proces informovaného souhlasu, včetně podepsání formuláře informovaného souhlasu schváleného IRB.
• Ochota dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení.
• Ochota podstoupit biopsii během léčby s vhodným místem biopsie identifikovaným před zahájením léčby

Kritéria vyloučení:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

• Symptomatické nebo neléčené metastázy v mozku ≥ 2 cm v průměru. Pacienti s mozkovými lézemi, kteří jsou adekvátně léčeni lokální terapií (tj. radiační terapie) a neurologicky stabilní bez potřeby kortikosteroidů po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie. Pacienti s mozkovými lézemi, které jsou asymptomatické, menší než 2 cm, v nekritických oblastech mozku a nevyžadují kortikosteroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením, mohou být způsobilí po kontrole se sponzorem zkoušejícím.
• Leptomeningeální onemocnění
• Známé mutace/změny v EGFR, ROS1, ALK nebo BRAF
• Jakákoli předchozí léčba terapií inhibitorem kontrolního bodu nebo jinými imunoterapeutickými látkami
• Jakákoli předchozí léčba terapií, která má stejný mechanismus účinku jako sitravatinib (např. inhibitor tyrozinkinázy s podobným cílovým profilem nebo bevacizumab/ramucirumab)
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let (poznámka: pacienti s diabetem 1. typu, vitiligem, Gravesovou chorobou, hypotyreózou způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny).
• Aktivní nebo předchozí imunokompromitující stavy, včetně použití imunosupresivní medikace do 2 týdnů od zařazení. To nezahrnuje topické, intranazální nebo inhalační steroidy s minimální systémovou absorpcí nebo systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Použití vyšších dávek kortikosteroidů pro krátký/definovaný průběh (tj. profylaxe u pacientů s alergií na kontrastní barviva) je také povoleno, pokud je to indikováno.

• Nekontrolovaný HIV. Pacienti s HIV mohou být způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Počet CD4+ T buněk > 350 buněk/ul
  • Žádná anamnéza oportunní infekce definující AIDS během posledních 12 měsíců
  • V současné době toleruje léčbu ART po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením, s virovou náloží HIV < 400 kopií/ml
  • Pacienti užívající specifické ART léky s možností lékové interakce se sitravatinibem mohou být vyloučeni (viz příloha 5).
• Aktivní infekce hepatitidou C (HCV). Pacienti s HCV v anamnéze mohou být způsobilí, pokud dokončili kurativní antivirovou léčbu s nedetekovatelnou virovou náloží HCV a jaterní testy jsou jinak v přijatelných mezích (jak je popsáno v části 4.5.2). Pacienti s chronickou infekcí hepatitidy B (HBV) nejsou vyloučeni, pokud je funkce jater v přijatelných mezích, ale měli by být vyhodnoceni z hlediska rizika reaktivace a před zařazením do studie by měla být zahájena supresivní antivirová terapie, je-li to vhodné.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 6 měsíců.
• Život ohrožující žilní tromboembolická příhoda (jako je hemodynamicky významná plicní embolie) nebo jakákoli arteriální trombotická příhoda v anamnéze během předchozích 6 měsíců. Pacienti s život neohrožujícími žilními tromboembolickými příhodami nejsou vyloučeni a měli by být léčeni antikoagulací podle standardní institucionální praxe.

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

  • Nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců.
  • Městnavé srdeční selhání ≥ NYHA třídy 3 během posledních 6 měsíců.
  • Prodloužený QTc na elektrokardiogramu > 500 milisekund.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %.
• Nekontrolovaná hypertenze (> 150 mm Hg nebo > 100 mm Hg diastolická) na více pozorováních navzdory standardní léčbě
• Velká operace do 4 týdnů od data randomizace.
• Anamnéza významné hemoptýzy nebo krvácení do 4 týdnů od data randomizace.
• Známá nebo suspektní přítomnost jiné malignity, která by mohla být zaměněna za studovanou malignitu během hodnocení onemocnění.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Těhotenství. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči zdokumentovaný v období screeningu před datem randomizace.
• Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 30 dnů po poslední dávce sitravatinibu a do 5 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu.
• Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované interkurentní onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily účast pacienta ve studii nebo interpretaci výsledků.