Sitravatinibe mais Pembrolizumabe em pacientes com NSCLC não escamoso PD-L1+ virgens de tratamento avançado

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

• NSCLC não escamoso confirmado histológica ou citologicamente que é metastático (Estágio IV), recorrente ou doença localmente avançada irressecável (Estágio IIIB/IIIC), não passível de tratamento com intenção curativa.
• Nenhuma terapia sistêmica prévia para doença avançada. A quimioterapia prévia para doença local ou localmente avançada é permitida se concluída > 6 meses antes da inscrição no estudo. Imunoterapia prévia não é permitida.
• PD-L1 ≥ 1% usando o ensaio 22c3 PD-L1 IHC ou um ensaio local realizado em uma instalação CLIA
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Doença mensurável conforme RECIST v1.1

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos demonstrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mm3 (1,5 × 10^9/L).
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL não dependente de suporte transfusional.
  • Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000 por mm3).
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,5 × LSN sem metástases hepáticas; < 5,0 x LSN se metástases hepáticas documentadas
  • Bilirrubina total sérica ≤ LSN, ou para pacientes com potencial de Gilbert, bilirrubina direta ≤ LSN
  • Clearance de creatinina calculado ≥ 40 mL/min, usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) ou homens cujo parceiro é um WOCBP concordam em usar métodos contraceptivos durante a participação neste estudo e por um período de 6 meses após o término do tratamento do estudo.
• Processo de consentimento informado concluído, incluindo a assinatura do formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB.
• Disposto a cumprir as instruções e requisitos do estudo clínico.
• Disposto a se submeter a uma biópsia durante o tratamento com um local de biópsia apropriado identificado antes do início do tratamento

Critério de exclusão:

Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas ≥ 2cm de diâmetro. Pacientes com lesões cerebrais tratadas adequadamente com terapia local (i.e. radioterapia) e neurologicamente estáveis ​​sem a necessidade de corticosteróides por pelo menos 2 semanas antes da inscrição são permitidos. Pacientes com lesões cerebrais assintomáticas, menores que 2 cm, em regiões não críticas do cérebro e que não necessitem de corticosteroides por pelo menos 2 semanas antes da inscrição podem ser elegíveis após revisão com o Investigador Patrocinador.
• doença leptomeníngea
• Mutações/alterações conhecidas em EGFR, ROS1, ALK ou BRAF
• Qualquer tratamento anterior com terapia inibidora de checkpoint ou outros agentes imunoterápicos
• Qualquer tratamento anterior com terapia com o mesmo mecanismo de ação que o sitravatinibe (por exemplo, inibidor de tirosina quinase com um perfil de alvo semelhante ou bevacizumabe/ramucirumabe)
• Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos (nota: pacientes com diabetes tipo 1, vitiligo, doença de Graves, hipotireoidismo devido a uma condição autoimune que requer apenas reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos).
• Condições imunocomprometidas ativas ou anteriores, incluindo o uso de medicação imunossupressora dentro de 2 semanas após a inscrição. Isso não inclui esteróides tópicos, intranasais ou inalatórios com absorção sistêmica mínima ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10mg/dia de prednisona ou equivalente. O uso de corticosteróides em doses mais altas para curso curto/definido (ou seja, profilaxia em pacientes com alergia a corantes de contraste) também é permitido, se indicado.

• HIV descontrolado. Os pacientes com HIV podem ser elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

  • Contagem de células T CD4+>350 células/uL
  • Sem história de infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses
  • Atualmente tolerando o tratamento com TARV por pelo menos 4 semanas antes da inscrição, com carga viral de HIV <400 cópias/mL
  • Pacientes em uso de medicamentos específicos de ART com possibilidade de interação medicamentosa com sitravatinibe podem ser excluídos (consulte o apêndice 5).
• Infecção ativa por hepatite C (HCV). Os doentes com história de VHC podem ser elegíveis se tiverem concluído o tratamento antiviral curativo com carga viral de VHC indetectável e se os testes de função hepática estiverem dentro dos limites aceitáveis ​​(conforme descrito na Secção 4.5.2). Pacientes com infecção crônica por Hepatite B (HBV) não são excluídos se a função hepática estiver dentro dos limites aceitáveis, mas devem ser avaliados quanto ao risco de reativação e iniciar terapia antiviral supressiva antes da inclusão, se apropriado.
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses.
• Histórico de evento tromboembólico venoso com risco de vida (como embolia pulmonar hemodinamicamente significativa) ou qualquer evento trombótico arterial nos últimos 6 meses. Pacientes com eventos tromboembólicos venosos sem risco de vida não são excluídos e devem ser tratados com anticoagulação de acordo com a prática institucional padrão.

• Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

  • Angina pectoris instável nos últimos 6 meses.
  • Insuficiência cardíaca congestiva ≥ Classe 3 da NYHA nos últimos 6 meses.
  • QTc prolongado no eletrocardiograma > 500 milissegundos.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%.
• Hipertensão não controlada (>150mm Hg ou >100mm Hg diastólica) em múltiplas observações, apesar do tratamento padrão
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas a partir da data de randomização.
• História de hemoptise ou hemorragia significativa dentro de 4 semanas a partir da data de randomização.
• Presença conhecida ou suspeita de outra malignidade que pode ser confundida com a malignidade em estudo durante as avaliações da doença.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Gravidez. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo documentado dentro do período de triagem antes da data de randomização.
• Amamentação ou planejamento para amamentar durante o estudo ou dentro de 30 dias após a última dose de sitravatinibe e dentro de 5 meses após a última dose de pembrolizumabe.
• Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador, provavelmente interfeririam na participação do paciente no estudo ou na interpretação dos resultados.