Sitravatinib plus Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem therapienaiven PD-L1+ nicht-plattenepithelialen NSCLC

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-plattenepithelialer NSCLC, der metastasiert (Stadium IV), rezidivierend oder inoperabel lokal fortgeschritten (Stadium IIIB/IIIC) ist und für eine Behandlung mit kurativer Absicht nicht geeignet ist.
• Keine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung. Eine vorherige Chemotherapie bei lokaler oder lokal fortgeschrittener Erkrankung ist zulässig, wenn sie >6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde. Eine vorherige Immuntherapie ist nicht zulässig.
• PD-L1 ≥ 1 % unter Verwendung des 22c3 PD-L1 IHC-Tests oder eines lokalen Tests, der in einer CLIA-Einrichtung durchgeführt wird
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1

• Ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion nachgewiesen durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl >1.500/mm3 (1,5 × 10^9/L).
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl, nicht abhängig von Transfusionsunterstützung.
  • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000 pro mm3).
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN ohne Lebermetastasen; < 5,0 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ ULN oder bei Patienten mit potenziellem Gilbert-Syndrom direktes Bilirubin ≤ ULN
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder Männer, deren Partner ein WOCBP ist, erklären sich damit einverstanden, während der Teilnahme an dieser Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Beendigung der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.
• Abgeschlossener Prozess der Einwilligung nach Aufklärung, einschließlich der Unterzeichnung des vom IRB genehmigten Formulars zur Einwilligung nach Aufklärung.
• Bereit, die Anweisungen und Anforderungen klinischer Studien einzuhalten.
• Bereit, sich während der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen, wobei vor Beginn der Behandlung eine geeignete Biopsiestelle identifiziert werden muss

Ausschlusskriterien:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen ≥ 2 cm Durchmesser. Patienten mit Hirnläsionen, die mit einer lokalen Therapie (d. h. Strahlentherapie) und neurologisch stabil ohne die Notwendigkeit von Kortikosteroiden für mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung sind zulässig. Patienten mit Hirnläsionen, die asymptomatisch sind, kleiner als 2 cm sind, sich in unkritischen Regionen des Gehirns befinden und mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme keine Kortikosteroide benötigen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Ermittler berechtigt sein.
• Leptomeningeale Erkrankung
• Bekannte Mutationen/Veränderungen in EGFR, ROS1, ALK oder BRAF
• Jegliche vorherige Behandlung mit einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie oder anderen Immuntherapeutika
• Jede vorherige Behandlung mit einer Therapie, die den gleichen Wirkmechanismus wie Sitravatinib hat (z. B. Tyrosinkinaseinhibitor mit ähnlichem Zielprofil oder Bevacizumab/Ramucirumab)
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre (Hinweis: Patienten mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Morbus Basedow, Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre) sind nicht ausgeschlossen).
• Aktive oder frühere immungeschwächte Erkrankungen, einschließlich der Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung. Dies gilt nicht für topische, intranasale oder inhalative Steroide mit minimaler systemischer Absorption oder systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen. Bei entsprechender Indikation ist auch die Verwendung höher dosierter Kortikosteroide für einen kurzen/definierten Verlauf (z. B. zur Prophylaxe bei Patienten mit einer Kontrastmittelallergie) zulässig.

• Unkontrolliertes HIV. Patienten mit HIV können berechtigt sein, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4+-T-Zellzahl > 350 Zellen/µL
  • Keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate
  • Verträgt derzeit die Behandlung mit ART seit mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung mit einer HIV-Viruslast von <400 Kopien/ml
  • Patienten, die bestimmte ART-Medikamente einnehmen und bei denen die Möglichkeit einer Arzneimittelwechselwirkung mit Sitravatinib besteht, können ausgeschlossen werden (siehe Anhang 5).
• Aktive Hepatitis-C-Infektion (HCV). Patienten mit HCV-Erkrankungen in der Vorgeschichte sind möglicherweise förderfähig, wenn sie eine kurative antivirale Behandlung mit nicht nachweisbarer HCV-Viruslast abgeschlossen haben und die Leberfunktionstests ansonsten innerhalb akzeptabler Grenzen liegen (wie in Abschnitt 4.5.2 beschrieben). Patienten mit chronischer Hepatitis B (HBV)-Infektion sind nicht ausgeschlossen, wenn die Leberfunktion innerhalb akzeptabler Grenzen liegt, sollten jedoch vor der Aufnahme in die Studie auf ihr Reaktivierungsrisiko untersucht und gegebenenfalls mit einer supprimierenden antiviralen Therapie begonnen werden.
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorgeschichte eines lebensbedrohlichen venösen thromboembolischen Ereignisses (z. B. einer hämodynamisch signifikanten Lungenembolie) oder eines arteriellen thrombotischen Ereignisses innerhalb der letzten 6 Monate. Patienten mit nicht lebensbedrohlichen venösen thromboembolischen Ereignissen sind nicht ausgeschlossen und sollten gemäß der institutionellen Standardpraxis mit Antikoagulation behandelt werden.

• Eine der folgenden Herzanomalien:

  • Instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Herzinsuffizienz ≥ NYHA-Klasse 3 innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Verlängertes QTc im Elektrokardiogramm >500 Millisekunden.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (>150 mm Hg oder >100 mm Hg diastolisch) bei mehreren Beobachtungen trotz Standardbehandlung
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der Randomisierung.
• Vorgeschichte einer signifikanten Hämoptyse oder Blutung innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der Randomisierung.
• Bekanntes oder vermutetes Vorliegen einer anderen bösartigen Erkrankung, die bei der Beurteilung der Erkrankung mit der untersuchten bösartigen Erkrankung verwechselt werden könnte.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Schwangerschaft. Bei WOCBP muss innerhalb des Screening-Zeitraums vor dem Datum der Randomisierung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest dokumentiert sein.
• Stillen oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Sitravatinib-Dosis und innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Pembrolizumab-Dosis.
• Jede schwere Krankheit, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, psychiatrische Erkrankung, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würden Interpretation der Ergebnisse.