Sitravatinib más pembrolizumab en pacientes con NSCLC PD-L1+ no escamoso sin tratamiento avanzado

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:

• NSCLC no escamoso confirmado histológica o citológicamente que es una enfermedad metastásica (etapa IV), recurrente o localmente avanzada no resecable (etapa IIIB/IIIC), no susceptible de tratamiento con intención curativa.
• Sin tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada. Se permite la quimioterapia previa para la enfermedad local o localmente avanzada si se completa >6 meses antes de la inscripción en el ensayo. No se permite inmunoterapia previa.
• PD-L1 ≥ 1% usando el ensayo 22c3 PD-L1 IHC o un ensayo local realizado en una instalación CLIA
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos >1500/mm3 (1,5 × 10^9/L).
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL no dependiente de soporte transfusional.
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75 000 por mm3).
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 × ULN sin metástasis hepáticas; < 5,0 x LSN si se documentan metástasis hepáticas
  • Bilirrubina sérica total ≤ ULN, o para pacientes con potencial de Gilbert, bilirrubina directa ≤ ULN
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 40 ml/min, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) o los hombres cuya pareja es una WOCBP aceptan usar métodos anticonceptivos mientras participan en este estudio y durante un período de 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
• Proceso de consentimiento informado completado, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
• Dispuesto a cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico.
• Dispuesto a someterse a una biopsia durante el tratamiento con un sitio de biopsia apropiado identificado antes del inicio del tratamiento

Criterio de exclusión:

Cualquier persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de la participación en este estudio:

• Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas ≥ 2 cm de diámetro. Pacientes con lesiones cerebrales que se tratan adecuadamente con terapia local (es decir, radioterapia) y neurológicamente estables sin necesidad de corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Los pacientes con lesiones cerebrales que son asintomáticas, menores de 2 cm, en regiones no críticas del cerebro y que no requieren corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la inscripción pueden ser elegibles después de una revisión con el investigador patrocinador.
• Enfermedad leptomeníngea
• Mutaciones/alteraciones conocidas en EGFR, ROS1, ALK o BRAF
• Cualquier tratamiento previo con terapia de inhibidores de puntos de control u otros agentes de inmunoterapia
• Cualquier tratamiento previo con una terapia que tenga el mismo mecanismo de acción que sitravatinib (p. ej., inhibidor de la tirosina cinasa con un perfil objetivo similar o bevacizumab/ramucirumab)
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años (nota: pacientes con diabetes tipo 1, vitíligo, enfermedad de Graves, hipotiroidismo debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos).
• Condiciones inmunocomprometidas activas o previas, incluido el uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción. Esto no incluye esteroides tópicos, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente. Si está indicado, también se permite el uso de dosis más altas de corticosteroides durante un ciclo corto/definido (es decir, profilaxis en pacientes con alergia a los medios de contraste).

• VIH descontrolado. Los pacientes con VIH pueden ser elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

  • Recuento de células T CD4+>350 células/uL
  • Sin antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA en los últimos 12 meses
  • Actualmente tolera el tratamiento con TAR durante al menos 4 semanas antes de la inscripción, con carga viral del VIH <400 copias/mL
  • Los pacientes que toman fármacos específicos del TAR con posibilidad de interacción farmacológica con sitravatinib pueden ser excluidos (ver apéndice 5).
• Infección activa por hepatitis C (VHC). Los pacientes con antecedentes de VHC pueden ser elegibles si han completado el tratamiento antiviral curativo con una carga viral del VHC indetectable y las pruebas de función hepática se encuentran dentro de los límites aceptables (como se describe en la Sección 4.5.2). Los pacientes con infección crónica por hepatitis B (VHB) no están excluidos si la función hepática se encuentra dentro de los límites aceptables, pero se les debe evaluar el riesgo de reactivación y comenzar con una terapia antiviral supresora antes de la inscripción, si corresponde.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses.
• Historial de evento tromboembólico venoso potencialmente mortal (como embolia pulmonar hemodinámicamente significativa) o cualquier evento trombótico arterial en los 6 meses anteriores. Los pacientes con eventos tromboembólicos venosos que no amenazan la vida no están excluidos y deben ser tratados con anticoagulación según la práctica institucional estándar.

• Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

  • Angina de pecho inestable en los últimos 6 meses.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ NYHA Clase 3 en los últimos 6 meses.
  • QTc prolongado en el electrocardiograma >500 milisegundos.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%.
• Hipertensión no controlada (>150 mm Hg o > 100 mm Hg diastólica) en múltiples observaciones a pesar del tratamiento estándar
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de aleatorización.
• Antecedentes de hemoptisis significativa o hemorragia dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de aleatorización.
• Presencia conocida o sospechada de otra neoplasia maligna que podría confundirse con la neoplasia maligna en estudio durante las evaluaciones de la enfermedad.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• El embarazo. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa documentada dentro del período de selección antes de la fecha de aleatorización.
• Lactancia o planificación de la lactancia durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de sitravatinib y dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de pembrolizumab.
• Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, podrían interferir con la participación del paciente en el estudio o con la interpretación de los resultados.