Sitravatinib più Pembrolizumab in pazienti con NSCLC non squamoso PD-L1+ naïve al trattamento avanzato

Criterio di inclusione:

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• NSCLC non squamoso confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico (stadio IV), recidivante o malattia localmente avanzata non resecabile (stadio IIIB/IIIC), non suscettibile di trattamento con intento curativo.
• Nessuna precedente terapia sistemica per malattia avanzata. È consentita una precedente chemioterapia per malattia locale o localmente avanzata se completata >6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. L'immunoterapia precedente non è consentita.
• PD-L1 ≥ 1% utilizzando il test IHC 22c3 PD-L1 o un test locale eseguito in una struttura CLIA
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi dimostrata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili >1.500/mm3 (1,5 × 10^9/L).
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL non dipendente dal supporto trasfusionale.
  • Conta piastrinica ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000 per mm3).
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 × ULN senza metastasi epatiche; < 5,0 x ULN se metastasi epatiche documentate
  • Bilirubina totale sierica ≤ ULN o, per i pazienti con potenziale malattia di Gilbert, bilirubina diretta ≤ ULN
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Le donne in età fertile (WOCBP) o gli uomini il cui partner è un WOCBP accetta di utilizzare la contraccezione durante la partecipazione a questo studio e per un periodo di 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
• Processo di consenso informato completato, inclusa la firma del modulo di consenso informato approvato dall'IRB.
• Disponibilità a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica.
• Disponibilità a sottoporsi a una biopsia durante il trattamento con un sito di biopsia appropriato identificato prima dell'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate di diametro ≥ 2 cm. Pazienti con lesioni cerebrali adeguatamente trattate con terapia locale (es. radioterapia) e neurologicamente stabili senza necessità di corticosteroidi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti con lesioni cerebrali asintomatiche, inferiori a 2 cm, in regioni non critiche del cervello e che non richiedono corticosteroidi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento possono essere idonei dopo la revisione con lo Sponsor Investigator.
• Malattia leptomeningea
• Mutazioni/alterazioni note in EGFR, ROS1, ALK o BRAF
• Qualsiasi trattamento precedente con terapia con inibitori del checkpoint o altri agenti immunoterapici
• Qualsiasi precedente trattamento con terapia avente lo stesso meccanismo d'azione di sitravatinib (ad es. inibitore della tirosina chinasi con un profilo target simile o bevacizumab/ramucirumab)
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni (nota: pazienti con diabete di tipo 1, vitiligine, morbo di Graves, ipotiroidismo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi).
• Condizioni di immunocompromissione attive o precedenti, incluso l'uso di farmaci immunosoppressivi entro 2 settimane dall'arruolamento. Ciò non include steroidi topici, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente. Se indicato, è consentito anche l'uso di corticosteroidi a dosi più elevate per un decorso breve/definito (ad es. profilassi in pazienti con allergia ai mezzi di contrasto).

• HIV non controllato. I pazienti con HIV possono essere idonei se soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta delle cellule T CD4+>350 cell/uL
  • Nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi
  • Attualmente tollerante al trattamento con ART per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, con carica virale HIV <400 copie/mL
  • I pazienti che assumono specifici farmaci antiretrovirali con possibilità di interazione farmacologica con sitravatinib possono essere esclusi (vedere appendice 5).
• Infezione attiva da epatite C (HCV). I pazienti con una storia di HCV possono essere idonei se hanno completato il trattamento antivirale curativo con carica virale HCV non rilevabile e i test di funzionalità epatica sono altrimenti entro limiti accettabili (come descritto nella Sezione 4.5.2). I pazienti con infezione da epatite B cronica (HBV) non sono esclusi se la funzionalità epatica rientra nei limiti accettabili, ma devono essere valutati per il rischio di riattivazione e iniziare una terapia antivirale soppressiva prima dell'arruolamento, se appropriato.
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti.
• Storia di evento tromboembolico venoso pericoloso per la vita (come embolia polmonare emodinamicamente significativa) o qualsiasi evento trombotico arterioso nei 6 mesi precedenti. I pazienti con eventi tromboembolici venosi non pericolosi per la vita non sono esclusi e devono essere gestiti con anticoagulanti secondo la pratica istituzionale standard.

• Qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

  • Angina pectoris instabile negli ultimi 6 mesi.
  • Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe NYHA 3 negli ultimi 6 mesi.
  • QTc prolungato all'elettrocardiogramma >500 millisecondi.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%.
• Ipertensione non controllata (>150 mm Hg o >100 mm Hg diastolica) su più osservazioni nonostante il trattamento standard di cura
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla data di randomizzazione.
• Storia di significativa emottisi o emorragia entro 4 settimane dalla data di randomizzazione.
• Presenza nota o sospetta di un altro tumore maligno che potrebbe essere scambiato per il tumore maligno in esame durante le valutazioni della malattia.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Gravidanza. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo documentato entro il periodo di screening prima della data di randomizzazione.
• Allattamento o pianificazione dell'allattamento al seno durante lo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose di sitravatinib ed entro 5 mesi dall'ultima dose di pembrolizumab.
• Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente incontrollata, malattia psichiatrica, infezione attiva o incontrollata o altra anamnesi, compresi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con il interpretazione dei risultati.