Předběžná léčba antagonistou GnRH pro prevenci asynchronního růstu folikulů

Během pozdní luteální fáze, souběžně se zánikem žlutého tělíska, se hladiny FSH postupně zvyšují, aby se ochránily antrální folikuly před atrézií. Časné antrální folikuly vykazují odlišnou citlivost na FSH, což může přispět k vytvoření dominantního folikulu tím, že zahájí svůj vývoj dříve než ostatní. Předchozí studie ukázaly, že větší folikuly jsou citlivější na FSH než menší, takže reagují na nižší hladiny FSH. Předčasná postupná expozice FSH může urychlit vývoj většího folikulu a zvýraznit rozdíly ve velikosti pozorované během kontrolované ovariální hyperstimulace (COH).

Během COH se očekává, že exogenní gonadotropiny ovlivní časný růst antrálních folikulů, aby současně dosáhly funkčního a morfologického zrání. Významný rozdíl ve velikosti v době podání HCG může vést k většímu podílu nezralých oocytů, což snižuje počet embryí a počet otěhotnění.

Vzhledem k tomu, že výchozí hladiny FSH jsou vyšší u starších pacientek a pacientek se slabou odezvou, jsou rané antrální folikuly vystaveny vyšším hladinám FSH, takže rozdíly ve velikosti jsou pozorovány častěji, což přispívá k vyššímu počtu zrušení a dále snižuje četnost těhotenství.

Bylo zavedeno několik protokolů pro překonání časné expozice antrálního folikulu FSH. Priming estradiolem po dobu 7 dnů v pozdní luteální fázi před stimulací GT dosáhl suprese FSH a vedl ke snížení diskrepance velikosti a lepšímu výsledku cyklu (vyšší počet zralých oocytů, embryí a četnost těhotenství). Metaanalýza prokázala sníženou míru zrušení cyklu a vyšší míru klinického těhotenství. Primární aktivace antagonisty GnRH, rovněž snížením hladin FSH v pozdní luteální fázi, vedla ke koordinaci časné velikosti antrálních folikulů. Tyto protokoly primární percepce vyžadují předběžné plánování a relativně předvídatelný menstruační cyklus, aby se zahájila dodávka primární percepce v pozdní luteální fázi. Pacientky se špatnou odezvou a pacientky v období mezi léčebnými cykly IVF nemusí mít pravidelnou menstruaci nebo mohou čekat na výsledky těhotenských testů, takže nepředstavují optimální potenciální kandidáty pro primingový protokol.

Několik studií zkoumalo výsledek suplementace antagonisty GnRH na začátku menstruačního cyklu před stimulací GT. Protokol odloženého startu, který kombinuje priming estradiolem následovaný antagonistou GnRH po dobu 7 dnů na začátku menstruace před podáním GT k další synchronizaci antrálních folikulů, zlepšil ovariální odpověď u slabých respondérů a snížil míru zrušení cyklu bez významného vlivu na četnost těhotenství. Předběžná studie zkoumala účinek třídenního podávání antagonisty GnRH na začátku folikulární fáze před stimulací GT u normálních respondérů bez ohledu na výchozí hormonální hladiny a zjistila trend ke zvýšení míry klinického těhotenství a podobné profily časného vývoje embrya ve srovnání se standardním protokolem fixního antagonisty GnRH.

Pacientky, které nedostávají primingový protokol a které jsou plánovány pro antagonistický protokol, obvykle zahajují stimulaci 2. až 3. den menstruace. Základní ultrazvuk a hormonální krevní test se provádějí k určení adekvátnosti začátku cyklu. V dlouhém agonistickém protokolu začíná stimulace gonadotropinem po potvrzení, že bylo dosaženo účinné hypofyzární downregulace (hladina estradiolu v séru <30-40 pg/ml, žádné folikuly >10 mm v průměru). V antagonistickém protokolu mohou být mezní hodnoty definovány podle klinických pozorování a očekávání každého jednotlivého programu. Byly hlášeny hraniční hodnoty hladiny estradiolu mezi 56 pg/ml a 80 pg/ml s průměrem 35 pg/ml. V prospektivní randomizované studii pacienti, kteří vykazovali zvýšenou hodnotu E2 dne 3 >80 pg/ml v cyklu před IVF-ET, měli vyšší míru zrušení a dosáhli nižší PR nezávisle na hladině FSH.

Souhrnně řečeno, několik studií navrhlo použití různých modalit primární aktivace za účelem potlačení časného vzestupu FSH v pozdním luteálním stadiu, včetně použití estrogenu a antagonisty GnRH. Žádná studie nezkoumala účinek těchto modalit na ženy s folikulárními a hormonálními hladinami, což naznačuje brzký nábor a začátek vývoje vedoucího folikulu.

Cíl studie: V této studii by výzkumníci chtěli prozkoumat účinek podávání antagonisty GnRH na začátku folikulární fáze u pacientek s vysokými základními hladinami estradiolu 200 pmol/l nebo vyššími (<350) s vedoucím folikulem 10 -13 mm. V praxi jednotky jsou pacienti, kteří se dostaví k zahájení cyklu s vedoucím folikulem > 10 v přítomnosti E2 > 200 pmol/l (54 pg/ml), odloženi a dostanou protokol primárního aktivačního antagonisty v jejich sekvenčním cyklu. Cílem této intervence je potlačit hladiny FSH na začátku cyklu a zabránit tak sekreci estradiolu vedoucím folikulem. To může přispět k lepší synchronizaci zbývající kohorty antrálních folikulů a umožnit lepší výsledek cyklu namísto zrušení nebo jednoměsíčního odložení. Protože předchozí studie používající předléčení antagonistou GnRH před zahájením GT pro účely synchronizace prokázaly pozitivní výsledky (včetně různých populací pacientů), neočekávají se žádné škodlivé účinky.

Materiály a metody: Toto je pilotní studie prokazující koncepci. Pacienti budou náborováni na oddělení reprodukční medicíny v Shamir Medical Center v Izraeli.

Studijní populace: Pacientky podstupující řízenou ovariální hyperstimulaci na IVF jednotce, lékařské centrum Shamir. Plánovaný nábor 15 pacientů.

Velikost vzorku: Toto je důkaz pilotní studie konceptu k vyhodnocení proveditelnosti a potenciální účinnosti intervence. Velikost vzorku 15 pacientů umožní detekovat potenciál pro použití cyklů, které by byly zrušeny pomocí standardních protokolů. Vzhledem k tomu, že komparátorem je povinné zrušení, tj. 0% využití cyklů, je tato velikost vzorku dostatečná.

Protokol studie:

Pacientky léčené na jednotce IVF v Shamir Medical Center plánované pro cyklus antagonisty podstoupí krevní test a vyšetření v USA v den 2-3 svého menstruačního cyklu. Pacienti budou náborováni, pokud je zobrazen přední folikul > 10 mm v přítomnosti E2 200-350 pmol/l. Po úvodním US vyšetření ráno, pokud bude prokázán folikul 10-13 mm, pacient obdrží formulář s vysvětlením, že protokol lze změnit podle výsledků krevních testů se třemi možnými možnostmi: 1. Pokračovat v původním protokolu 2. Zrušení 3. Změna protokolu jako součást výzkumu, pokud pacient souhlasí s účastí. Vzhledem k tomu, že pacienti podstupují odběry krve ráno a výsledky jsou k dispozici odpoledne, první nábor bude proveden po telefonu s podepsaným informovaným souhlasem obdrženým při následující návštěvě kliniky.

Pacienti obdrží ústní vysvětlení po telefonu a po ústním souhlasu zahájí injekce antagonisty GnRH [Cetrotide (cetrolix) nebo Orgalutran (ganirelix) - v závislosti na jejich primárním předpisu] po dobu 3-5 dnů, do té doby druhý krevní test (na estradiol , progesteron, LH a FSH) a vyšetření v USA.

• Pokud hladiny estradiolu poklesly na < 200 pmol/l, bude zahájena ovariální stimulace podle původního protokolu pacientky.
• Pokud se hladiny estradiolu zvýší nad 5 %, cyklus se zruší.
• Pokud se hladiny estradiolu mírně snížily, ale stále jsou nad 200 nebo se zvýšily o méně než 5 %, bude předepsán antagonista GnRH na další 3 dny. Po těchto 3 dnech, pokud hladiny estradiolu poklesly na < 200, bude zahájena ovariální stimulace podle původního protokolu pacientky. Pokud jsou hladiny estradiolu > 200, cyklus bude zrušen.

Když léčba pokračuje, bude se samostatně sledovat předchozí vedoucí folikul. Budou zaznamenávány výsledky léčby, včetně počtu velkých a malých folikulů, počtu zralých oocytů očekávaných zralých oocytů a počtu embryí. Hlavní výsledek folikulu bude zaznamenán samostatně. U pacientů s předchozím nebo následujícím cyklem s podobnými dávkami GT budou výsledky cyklu porovnány s cyklem s intervencí.

Rizika pro subjekty: Žádná předpokládaná rizika oproti vedlejším účinkům pravidelného stimulačního protokolu.

Statistické analýzy: Bude použita popisná statistika.