GnRH Antagonist Pre-trattamento per la prevenzione della crescita follicolare asincrona

Durante la tarda fase luteale, parallelamente alla scomparsa del corpo luteo, i livelli di FSH aumentano gradualmente per preservare i follicoli antrali dall'atresia. I follicoli antrali precoci mostrano una diversa sensibilità all'FSH che probabilmente contribuisce alla costituzione del follicolo dominante iniziando il loro sviluppo prima degli altri. Studi precedenti hanno indicato che i follicoli più grandi sono più sensibili all'FSH rispetto a quelli più piccoli, quindi rispondono a livelli più bassi di FSH. L'esposizione prematura e graduale all'FSH può accelerare lo sviluppo del follicolo più grande e accentuare le discrepanze dimensionali osservate durante l'iperstimolazione ovarica controllata (COH).

Durante la COH ci si aspetta che le gonadotropine esogene influenzino la crescita precoce del follicolo antrale per raggiungere simultaneamente la maturazione funzionale e morfologica. Una discrepanza dimensionale significativa al momento della somministrazione di HCG può comportare una frazione maggiore di ovociti immaturi, riducendo il numero di embrioni e il tasso di gravidanza.

Poiché i livelli basali di FSH sono più alti nei pazienti più anziani e con scarsa risposta, i follicoli antrali precoci sono esposti a livelli più elevati di FSH, pertanto si osservano discrepanze dimensionali più frequentemente, contribuendo a tassi di cancellazione più elevati e riducendo ulteriormente i tassi di gravidanza.

Sono stati stabiliti diversi protocolli per superare l'esposizione precoce del follicolo antrale all'FSH. Il priming di estradiolo per 7 giorni nella fase luteale tardiva prima della stimolazione GT ha ottenuto la soppressione dell'FSH e ha portato a una riduzione della discrepanza dimensionale e a un migliore risultato del ciclo (maggiore numero di ovociti maturi, embrioni e tassi di gravidanza). Una meta-analisi ha dimostrato un tasso di annullamento del ciclo ridotto e un tasso di gravidanza clinica più elevato. Il priming dell'antagonista del GnRH, anche riducendo i livelli di FSH nella fase luteale tardiva, ha portato al coordinamento delle dimensioni follicolari antrali iniziali. Questi protocolli di priming richiedono una pianificazione preliminare e un ciclo mestruale relativamente prevedibile per avviare la fornitura di priming nella fase luteale tardiva. I pazienti con scarsa risposta e quelli tra i cicli di trattamento IVF potrebbero non avere mestruazioni regolari o potrebbero essere in attesa dei risultati del test di gravidanza, quindi non rappresentano potenziali candidati ottimali per un protocollo di priming.

Diversi studi hanno studiato l'esito dell'integrazione di antagonisti del GnRH all'inizio del ciclo mestruale prima della stimolazione GT. Il protocollo di avvio ritardato che combina l'adescamento dell'estradiolo seguito dall'antagonista del GnRH per 7 giorni all'inizio delle mestruazioni prima della somministrazione di GT per sincronizzare ulteriormente i follicoli antrali ha migliorato la risposta ovarica nelle risposte scarse e ha ridotto il tasso di annullamento del ciclo senza alcun effetto significativo sui tassi di gravidanza. Uno studio preliminare ha esaminato l'effetto della somministrazione di tre giorni di antagonista del GnRH all'inizio della fase follicolare prima della stimolazione del GT in pazienti con risposta normale indipendentemente dai livelli ormonali basali e ha rilevato una tendenza all'aumento del tasso di gravidanza clinica e profili simili di sviluppo embrionale precoce , rispetto al protocollo standard dell'antagonista del GnRH fisso.

I pazienti che non ricevono il protocollo di priming che sono pianificati per un protocollo antagonista di solito iniziano la loro stimolazione il giorno 2-3 delle mestruazioni. Vengono eseguiti un'ecografia di base e un esame del sangue ormonale per determinare l'adeguatezza dell'inizio del ciclo. In un protocollo con agonisti lunghi, la stimolazione delle gonadotropine inizia dopo aver confermato che è stata raggiunta un'effettiva downregulation ipofisaria (livello sierico di estradiolo <30-40 pg/mL, assenza di follicoli >10 mm di diametro). In un protocollo antagonista, i cut-off possono essere definiti in base alle osservazioni cliniche e alle aspettative di ogni singolo programma. Sono stati segnalati livelli cut-off di estradiolo compresi tra 56 pg/ml e 80 pg/ml con una media di 35 pg/ml. In uno studio prospettico randomizzato, i pazienti che presentavano un elevato giorno 3 di E2 >80 pg/mL in un ciclo prima dell'IVF-ET avevano un tasso di annullamento più elevato e ottenevano un PR inferiore indipendentemente dal livello di FSH.

In sintesi, diversi studi hanno proposto l'uso di diverse modalità di priming per sopprimere l'aumento precoce dell'FSH nella fase luteale tardiva, compreso l'uso di estrogeni e GnRH-antagonista. Nessuno studio ha esaminato l'effetto di queste modalità sulle donne con livelli follicolari e ormonali che suggeriscono un reclutamento precoce e l'inizio dello sviluppo del follicolo principale.

Scopo dello studio: in questo studio i ricercatori vorrebbero esaminare l'effetto della somministrazione dell'antagonista del GnRH all'inizio della fase follicolare in pazienti che presentano alti livelli basali di estradiolo di 200 pmol/L o superiori (<350) con un follicolo principale di 10 -13 mm. Nella pratica dell'unità, i pazienti che si presentano per l'inizio del ciclo con un follicolo principale > 10 in presenza di E2 > 200 pmol/L (54 pg/ml) vengono rinviati e ricevono un protocollo antagonista di priming nel loro ciclo sequenziale. Lo scopo di questo intervento è sopprimere i livelli di FSH all'inizio del ciclo prevenendo così la secrezione di estradiolo del follicolo principale. Ciò può contribuire a una migliore sincronizzazione della restante coorte di follicoli antrali e consentire un migliore risultato del ciclo invece della cancellazione o del rinvio di un mese. Poiché studi precedenti che utilizzavano il pretrattamento dell'antagonista del GnRH prima dell'inizio del GT per scopi di sincronizzazione hanno dimostrato risultati positivi (inclusa una diversa popolazione di pazienti), non sono previsti effetti deleteri.

Materiali e metodi: questo è uno studio pilota proof-of-concept. I pazienti saranno reclutati presso l'unità di medicina riproduttiva dello Shamir Medical Center, in Israele.

Popolazione in studio: pazienti sottoposte a iperstimolazione ovarica controllata presso l'unità di fecondazione in vitro, centro medico Shamir. Reclutamento previsto di 15 pazienti.

Dimensione del campione: si tratta di uno studio pilota proof of concept per valutare la fattibilità e la potenziale efficacia dell'intervento. Un campione di 15 pazienti consentirà di rilevare il potenziale utilizzo di cicli che sarebbero stati annullati utilizzando protocolli standard. Poiché il termine di confronto è l'annullamento obbligatorio, ovvero lo 0% di utilizzo dei cicli, questa dimensione del campione è sufficiente.

Protocollo di studio:

Le pazienti trattate presso l'unità di fecondazione in vitro presso lo Shamir Medical Center pianificato per un ciclo antagonista verranno sottoposte a esami del sangue ed esami ecografici al giorno 2-3 del loro ciclo mestruale. I pazienti verranno reclutati se viene mostrato un follicolo principale> 10 mm in presenza di E2 200-350 pmol/L. Dopo l'ecografia iniziale al mattino, se verrà dimostrato un follicolo di 10-13 mm, il paziente riceverà un modulo che spiega che il protocollo può essere modificato in base ai risultati dell'esame del sangue con tre possibili opzioni: 1. Continuazione con il protocollo originale 2. Annullamento 3. Modifica del protocollo come parte di una ricerca se il paziente accetta di partecipare. Poiché i pazienti vengono sottoposti a prelievi di sangue al mattino, con risultati disponibili nel pomeriggio, il reclutamento iniziale verrà eseguito telefonicamente con il consenso informato firmato ricevuto alla successiva visita clinica.

I pazienti riceveranno una spiegazione verbale per telefono e dopo il consenso verbale inizieranno le iniezioni di antagonisti del GnRH [Cetrotide (cetrolix) o Orgalutran (ganirelix) - a seconda della loro prescrizione primaria] per 3-5 giorni entro i quali un secondo esame del sangue (per l'estradiolo , progesterone, LH e FSH) ed esame ecografico.

• Se i livelli di estradiolo sono scesi a < 200 pmol/L, verrà avviata la stimolazione ovarica secondo il protocollo originale della paziente.
• Se i livelli di estradiolo sono aumentati oltre il 5%, il ciclo verrà annullato.
• Se i livelli di estradiolo sono leggermente diminuiti ma ancora superiori a 200 o aumentati di meno del 5%, verrà prescritto l'antagonista del GnRH per altri 3 giorni. Dopo questi 3 giorni se i livelli di estradiolo sono scesi a <200, verrà avviata la stimolazione ovarica secondo il protocollo originale della paziente. Se i livelli di estradiolo sono > 200, il ciclo verrà annullato.

Quando il trattamento viene continuato, il follicolo principale precedente verrà seguito separatamente. Verranno registrati i risultati del trattamento, compreso il numero di follicoli grandi e piccoli, il numero di ovociti maturi di ovociti maturi attesi e il numero di embrioni. L'esito del follicolo principale verrà registrato separatamente. Nei pazienti con un ciclo precedente o successivo con dosaggi GT simili, i risultati del ciclo saranno confrontati con il ciclo con l'intervento.

Rischi per i soggetti: nessun rischio previsto rispetto agli effetti collaterali del protocollo di stimolazione regolare.

Analisi statistiche: Verranno utilizzate statistiche descrittive.