Pré-tratamento com antagonista de GnRH para a prevenção do crescimento folicular assíncrono

Durante a fase lútea tardia, paralelamente ao desaparecimento do corpo lúteo, os níveis de FSH aumentam gradualmente para preservar os folículos antrais da atresia. Folículos antrais precoces apresentam sensibilidade diferente ao FSH, possivelmente contribuindo para o estabelecimento do folículo dominante por iniciar seu desenvolvimento mais cedo que os demais. Estudos anteriores indicaram que folículos maiores são mais sensíveis ao FSH do que os menores, respondendo assim a níveis mais baixos de FSH. A exposição gradual prematura ao FSH pode acelerar o desenvolvimento do folículo maior e acentuar as discrepâncias de tamanho observadas durante a hiperestimulação ovariana controlada (COH).

Durante a COH, espera-se que as gonadotrofinas exógenas influenciem o crescimento folicular antral inicial para atingir simultaneamente a maturação funcional e morfológica. Discrepância significativa de tamanho no momento da administração de HCG pode resultar em uma fração maior de oócitos imaturos, reduzindo o número de embriões e a taxa de prenhez.

Uma vez que os níveis basais de FSH são mais altos em pacientes mais velhos e com resposta ruim, os folículos antrais iniciais são expostos a níveis mais altos de FSH, portanto, discrepâncias de tamanho são observadas com mais frequência, contribuindo para taxas de cancelamento mais altas e reduzindo ainda mais as taxas de gravidez.

Vários protocolos foram estabelecidos para superar a exposição precoce do folículo antral ao FSH. O priming de estradiol por 7 dias na fase lútea tardia antes da estimulação GT alcançou a supressão do FSH e resultou na redução da discrepância de tamanho e melhor resultado do ciclo (maior número de oócitos maduros, embriões e taxas de gravidez). Uma meta-análise demonstrou redução da taxa de cancelamento do ciclo e maior taxa de gravidez clínica. A ativação do antagonista de GnRH, também pela redução dos níveis de FSH no final da fase lútea, resultou na coordenação do tamanho folicular antral precoce. Esses protocolos de priming requerem planejamento prévio e um ciclo menstrual relativamente previsível para iniciar o fornecimento de priming no final da fase lútea. Pacientes com resposta ruim e aquelas entre os ciclos de tratamento de fertilização in vitro podem não ter menstruações regulares ou podem estar aguardando os resultados do teste de gravidez, portanto, não representam candidatos potenciais ideais para um protocolo de iniciação.

Vários estudos investigaram o resultado da suplementação com antagonista de GnRH no início do ciclo menstrual antes da estimulação por GT. O protocolo de início tardio que combina priming de estradiol seguido de antagonista de GnRH por 7 dias no início da menstruação antes da administração de GT para sincronizar ainda mais os folículos antrais melhorou a resposta ovariana em respondedores fracos e reduziu a taxa de cancelamento do ciclo sem efeito significativo nas taxas de gravidez. Um estudo preliminar investigou o efeito da administração de três dias de antagonista de GnRH no início da fase folicular antes da estimulação de GT em respondedores normais, independentemente dos níveis hormonais basais e encontrou uma tendência de aumento na taxa de gravidez clínica e perfis semelhantes de desenvolvimento embrionário inicial , em comparação com o protocolo antagonista de GnRH fixo padrão.

Pacientes que não recebem protocolo de iniciação planejado para um protocolo antagonista geralmente iniciam sua estimulação no dia 2-3 da menstruação. Um ultrassom basal e um exame de sangue hormonal são realizados para determinar a adequação do início do ciclo. Em um protocolo de agonista longo, a estimulação de gonadotropina começa após a confirmação de que a regulação negativa da hipófise foi alcançada (nível de estradiol sérico <30-40 pg/mL, sem folículos >10 mm de diâmetro). Em um protocolo antagonista, os cut offs podem ser definidos de acordo com as observações clínicas e expectativas de cada programa individual. Houve relatos de limites de nível de estradiol entre 56pg/ml e 80pg/ml com uma média de 35pg/ml. Em um estudo prospectivo randomizado, os pacientes que apresentavam E2 elevado no dia 3 >80 pg/mL em um ciclo antes da FIV-ET tiveram uma taxa de cancelamento mais alta e atingiram uma RP mais baixa independente do nível de FSH.

Em resumo, vários estudos propuseram o uso de diferentes modalidades de priming para suprimir o aumento precoce de FSH no estágio lúteo tardio, incluindo o uso de estrogênio e antagonistas de GnRH. Nenhum estudo examinou o efeito dessas modalidades em mulheres com níveis foliculares e hormonais sugerindo recrutamento precoce e início do desenvolvimento do folículo principal.

Objetivo do estudo: Neste estudo, os investigadores gostariam de examinar o efeito da administração do antagonista de GnRH no início da fase folicular em pacientes apresentando altos níveis basais de estradiol de 200 pmol/L ou acima (<350) com um folículo principal de 10 -13 mm. Na prática da unidade, os pacientes que se apresentam para o início do ciclo com um folículo principal > 10 na presença de E2 > 200 pmol/L (54 pg/ml) são adiados e recebem um protocolo de priming antagonista em seu ciclo sequencial. O objetivo desta intervenção é suprimir os níveis de FSH no início do ciclo, evitando assim a secreção de estradiol do folículo líder. Isso pode contribuir para uma melhor sincronização da coorte de folículos antrais remanescentes e permitir um melhor resultado do ciclo em vez de cancelamento ou adiamento de um mês. Como estudos anteriores usando pré-tratamento com antagonista de GnRH antes do início da GT para fins de sincronização demonstraram resultados positivos (incluindo diferentes populações de pacientes), nenhum efeito deletério é esperado.

Materiais e Métodos: Este é um estudo piloto de prova de conceito. Os pacientes serão recrutados na unidade de medicina reprodutiva do Shamir Medical Center, em Israel.

População do estudo: Pacientes submetidas a hiperestimulação ovariana controlada na unidade de fertilização in vitro, centro médico Shamir. Recrutamento planejado de 15 pacientes.

Tamanho da amostra: Este é um estudo piloto de prova de conceito para avaliar a viabilidade e eficácia potencial da intervenção. Um tamanho de amostra de 15 pacientes permitirá detectar o potencial de uso de ciclos que seriam cancelados usando protocolos padrão. Como o comparador é de cancelamento obrigatório, ou seja, 0% de uso de ciclos, esse tamanho de amostra é suficiente.

Protocolo de estudo:

As pacientes tratadas na unidade de fertilização in vitro do Shamir Medical Center planejadas para um ciclo antagonista serão submetidas a exame de sangue e exame de US no dia 2-3 do ciclo menstrual. Os pacientes serão recrutados se um folículo principal > 10 mm for mostrado na presença de E2 200-350 pmol/L. Após o exame inicial de US pela manhã, se for demonstrado um folículo de 10-13 mm, o paciente receberá um formulário explicando que o protocolo pode ser alterado de acordo com os resultados do exame de sangue com três opções possíveis: 1. Continuar com o protocolo original 2. Cancelamento 3. Mudança de protocolo como parte de uma pesquisa se o paciente concordar em participar. Como os pacientes são submetidos a coletas de sangue pela manhã, com resultados disponíveis à tarde, o recrutamento inicial será realizado por telefone com consentimento informado assinado recebido na visita clínica seguinte.

Os pacientes receberão uma explicação verbal por telefone e, após consentimento verbal, iniciarão injeções de antagonista de GnRH [Cetrotide (cetrolix) ou Orgalutran (ganirelix) - dependendo da prescrição principal] por 3-5 dias, quando um segundo exame de sangue (para estradiol , progesterona, LH e FSH) e exame de US será realizado.

• Se os níveis de estradiol diminuírem para < 200 pmol/L, será iniciada a estimulação ovariana de acordo com o protocolo original da paciente.
• Se os níveis de estradiol aumentarem acima de 5%, o ciclo será cancelado.
• Se os níveis de estradiol tiverem diminuído ligeiramente, mas ainda acima de 200 ou aumentados em menos de 5%, será prescrito o antagonista de GnRH por mais 3 dias. Após esses 3 dias, se os níveis de estradiol tiverem diminuído para < 200, será iniciada a estimulação ovariana de acordo com o protocolo original da paciente. Se os níveis de estradiol forem > 200, o ciclo será cancelado.

Quando o tratamento é continuado, o folículo principal anterior será seguido separadamente. Os resultados do tratamento serão registrados, incluindo o número de folículos grandes e pequenos, número de oócitos maduros de oócitos maduros esperados e número de embriões. O resultado do folículo principal será registrado separadamente. Em pacientes com um ciclo anterior ou subsequente com dosagens de GT semelhantes, os resultados do ciclo serão comparados ao ciclo com a intervenção.

Riscos para os participantes: Não há riscos antecipados sobre os efeitos colaterais do protocolo de estimulação regular.

Análises estatísticas: Serão utilizadas estatísticas descritivas.