Leczenie wstępne antagonistą GnRH w celu zapobiegania asynchronicznemu wzrostowi pęcherzyków

Podczas późnej fazy lutealnej, równolegle do zaniku ciałka żółtego, poziom FSH stopniowo wzrasta w celu ochrony pęcherzyków antralnych przed atrezją. Wczesne pęcherzyki antralne wykazują różną wrażliwość na FSH, prawdopodobnie przyczyniając się do powstania dominującego pęcherzyka, rozpoczynając swój rozwój wcześniej niż inne. Wcześniejsze badania wskazywały, że większe pęcherzyki są bardziej wrażliwe na FSH niż mniejsze, a zatem reagują na niższy poziom FSH. Przedwczesna, stopniowa ekspozycja na FSH może przyspieszyć rozwój większego pęcherzyka i uwypuklić różnice wielkości obserwowane podczas kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH).

Oczekuje się, że podczas COH egzogenne gonadotropiny będą wpływać na wczesny wzrost pęcherzyka antralnego, aby jednocześnie osiągnąć dojrzałość funkcjonalną i morfologiczną. Znacząca rozbieżność wielkości w czasie podawania HCG może skutkować większą frakcją niedojrzałych oocytów, zmniejszając liczbę zarodków i odsetek ciąż.

Ponieważ wyjściowe poziomy FSH są wyższe u pacjentów starszych i słabo reagujących, wczesne pęcherzyki antralne są narażone na wyższe poziomy FSH, dlatego częściej obserwuje się rozbieżności w wielkości, przyczyniając się do wyższych wskaźników anulowania i dalszego zmniejszenia częstości ciąż.

Opracowano kilka protokołów w celu przezwyciężenia wczesnej ekspozycji pęcherzyka antralnego na FSH. Primulacja estradiolem przez 7 dni w późnej fazie lutealnej przed stymulacją GT spowodowała supresję FSH i skutkowała zmniejszeniem rozbieżności wielkości i lepszym wynikiem cyklu (większa liczba dojrzałych oocytów, zarodków i odsetek ciąż). Metaanaliza wykazała zmniejszony wskaźnik anulowania cyklu i wyższy wskaźnik ciąż klinicznych. Pobudzenie antagonisty GnRH, również poprzez zmniejszenie poziomu FSH w późnej fazie lutealnej, skutkowało koordynacją wielkości wczesnych pęcherzyków antralnych. Te protokoły primingu wymagają wcześniejszego planowania i stosunkowo przewidywalnego cyklu menstruacyjnego, aby rozpocząć priming w późnej fazie lutealnej. Pacjentki słabo reagujące na leczenie oraz pacjentki pomiędzy cyklami leczenia IVF mogą nie mieć regularnych miesiączek lub mogą czekać na wyniki testu ciążowego, a zatem nie stanowią optymalnych potencjalnych kandydatów do protokołu pierwotnego.

W kilku badaniach zbadano wyniki suplementacji antagonistą GnRH na początku cyklu miesiączkowego przed stymulacją GT. Protokół opóźnionego startu, który łączy primację estradiolem, a następnie antagonistę GnRH przez 7 dni na początku miesiączki przed podaniem GT w celu dalszej synchronizacji pęcherzyków antralnych, poprawił odpowiedź jajników u słabo reagujących i zmniejszył odsetek anulowania cyklu bez znaczącego wpływu na wskaźniki ciąż. We wstępnym badaniu oceniano wpływ trzydniowego podawania antagonisty GnRH na początku fazy folikularnej przed stymulacją GT u osób z prawidłową odpowiedzią na leczenie, niezależnie od wyjściowego poziomu hormonów, i stwierdzono tendencję do wzrostu wskaźnika ciąż klinicznych i podobnych profili wczesnego rozwoju zarodka w porównaniu ze standardowym protokołem stałego antagonisty GnRH.

Pacjentki nieotrzymujące protokołu primingu, które są zaplanowane do protokołu antagonisty, zwykle rozpoczynają stymulację w 2-3 dniu miesiączki. Wyjściowe USG i badanie hormonalne krwi są wykonywane w celu określenia adekwatności rozpoczęcia cyklu. W protokole z długimi agonistami stymulacja gonadotropinami rozpoczyna się po potwierdzeniu, że osiągnięto skuteczną regulację w dół przysadki (stężenie estradiolu w surowicy <30-40 pg/ml, brak pęcherzyków o średnicy >10 mm). W protokole antagonisty wartości odcięcia mogą być określone zgodnie z obserwacjami klinicznymi i oczekiwaniami każdego indywidualnego programu. Istnieją doniesienia o odcięciach poziomu estradiolu między 56pg/ml a 80pg/ml ze średnią 35pg/ml. W prospektywnym randomizowanym badaniu Pacjenci, u których w 3. dniu E2 było podwyższone >80 pg/ml w cyklu przed IVF-ET, mieli wyższy wskaźnik rezygnacji i niższy PR niezależnie od poziomu FSH.

Podsumowując, w kilku badaniach zaproponowano zastosowanie różnych metod szczepienia pierwotnego w celu zahamowania wczesnego wzrostu FSH w późnej fazie lutealnej, w tym zastosowanie estrogenu i antagonisty GnRH. W żadnym badaniu nie oceniano wpływu tych metod na kobiety z poziomami pęcherzyków i hormonów sugerującymi wczesną rekrutację i początek rozwoju wiodącego pęcherzyka.

Cel badania: W tym badaniu badacze chcieliby zbadać wpływ podawania antagonisty GnRH na początku fazy folikularnej u pacjentek z wysokim wyjściowym stężeniem estradiolu wynoszącym 200 pmol/l lub więcej (<350) z wiodącym pęcherzykiem 10 -13 mm. W praktyce oddziału pacjenci zgłaszający się do inicjacji cyklu z pęcherzykiem wiodącym > 10 w obecności E2 > 200 pmol/l (54 pg/ml) są odraczani i otrzymują protokół primowania antagonisty w swoim cyklu sekwencyjnym. Celem tej interwencji jest obniżenie poziomu FSH na początku cyklu, zapobiegając w ten sposób wydzielaniu estradiolu przez pęcherzyk wiodący. Może to przyczynić się do lepszej synchronizacji kohorty pozostałych pęcherzyków antralnych i pozwolić na lepszy wynik cyklu zamiast anulowania lub miesięcznego odroczenia. Ponieważ poprzednie badania z użyciem wstępnego leczenia antagonistą GnRH przed rozpoczęciem GT w celu synchronizacji wykazały pozytywne wyniki (w tym różne populacje pacjentów), nie oczekuje się żadnych szkodliwych skutków.

Materiały i metody: Jest to badanie pilotażowe potwierdzające słuszność koncepcji. Pacjenci będą rekrutowani na oddziale medycyny reprodukcyjnej Centrum Medycznego Shamir w Izraelu.

Badana populacja: pacjentki poddawane kontrolowanej hiperstymulacji jajników na oddziale IVF w centrum medycznym Shamir. Planowana rekrutacja 15 pacjentów.

Wielkość próby: Jest to badanie pilotażowe potwierdzające słuszność koncepcji, mające na celu ocenę wykonalności i potencjalnej skuteczności interwencji. Wielkość próby 15 pacjentów pozwoli na wykrycie możliwości wykorzystania cykli, które zostałyby anulowane przy użyciu standardowych protokołów. Ponieważ komparatorem jest obowiązkowe anulowanie, tj. 0% wykorzystania cykli, taka wielkość próby jest wystarczająca.

Protokół badania:

Pacjentki leczone na oddziale IVF w Shamir Medical Center planowane do cyklu antagonistycznego zostaną poddane badaniu krwi i badaniu USG w 2-3 dniu cyklu miesiączkowego. Pacjenci będą rekrutowani, jeśli widoczny będzie pęcherzyk wiodący > 10 mm w obecności E2 200-350 pmol/l. Po wstępnym badaniu USG rano, jeśli zostanie wykryty pęcherzyk o średnicy 10-13 mm, pacjentka otrzyma formularz wyjaśniający, że protokół może zostać zmieniony w zależności od wyników badania krwi z trzema możliwymi opcjami: 1. Kontynuacja pierwotnego protokołu 2. Rezygnacja 3. Zmiana protokołu w ramach badania, jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział. Ponieważ rano pobiera się krew od pacjentów, a wyniki są dostępne po południu, wstępna rekrutacja zostanie przeprowadzona telefonicznie z podpisaną świadomą zgodą otrzymaną podczas kolejnej wizyty w klinice.

Pacjenci otrzymają ustne wyjaśnienie przez telefon i po wyrażeniu ustnej zgody rozpoczną wstrzykiwanie antagonisty GnRH [Cetrotide (cetrolix) lub Orgalutran (ganirelix) - w zależności od ich pierwotnej recepty] przez 3-5 dni, do tego czasu drugie badanie krwi (na estradiol) , progesteron, LH i FSH) oraz badanie USG.

• Jeśli poziom estradiolu obniży się do < 200 pmol/L, wówczas rozpocznie się stymulacja jajników zgodnie z pierwotnym protokołem pacjentki.
• Jeśli poziom estradiolu wzrośnie powyżej 5%, cykl zostanie anulowany.
• Jeśli poziom estradiolu nieznacznie spadł, ale nadal przekracza 200 lub wzrósł o mniej niż 5%, zostanie przepisany antagonista GnRH na kolejne 3 dni. Po tych 3 dniach, jeśli poziom estradiolu obniży się do < 200, rozpocznie się stymulacja jajników zgodnie z oryginalnym protokołem pacjentki. Jeśli poziom estradiolu jest > 200, cykl zostanie anulowany.

W przypadku kontynuacji leczenia poprzedni wiodący pęcherzyk będzie obserwowany oddzielnie. Wyniki leczenia będą rejestrowane, w tym liczba dużych i małych pęcherzyków, liczba dojrzałych oocytów oczekiwanych dojrzałych oocytów oraz liczba zarodków. Wiodący wynik pęcherzyka zostanie odnotowany oddzielnie. U pacjentów z poprzednim lub kolejnym cyklem z podobnymi dawkami GT wyniki cyklu zostaną porównane z cyklem z interwencją.

Zagrożenia dla uczestników: Brak przewidywanych zagrożeń w porównaniu z skutkami ubocznymi protokołu regularnej stymulacji.

Analizy statystyczne: Wykorzystane zostaną statystyki opisowe.