GnRH-antagonist Voorbehandeling ter voorkoming van asynchrone folliculaire groei

Tijdens de late luteale fase, parallel aan de ondergang van het corpus luteum, nemen de FSH-spiegels geleidelijk toe om de antrale follikels te vrijwaren van atresie. Vroege antrale follikels vertonen een verschillende gevoeligheid voor FSH en dragen mogelijk bij aan de vestiging van de dominante follikel door hun ontwikkeling eerder te starten dan andere. Eerdere studies toonden aan dat grotere follikels gevoeliger zijn voor FSH dan kleinere, en dus reageren op lagere niveaus van FSH. De voortijdige geleidelijke blootstelling aan FSH kan de ontwikkeling van de grotere follikel versnellen en de verschillen in grootte die worden waargenomen tijdens gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) accentueren.

Tijdens COH wordt verwacht dat exogene gonadotrofinen de vroege antrale follikelgroei beïnvloeden om tegelijkertijd functionele en morfologische rijping te bereiken. Aanzienlijke verschillen in grootte op het moment van HCG-toediening kunnen resulteren in een grotere fractie onrijpe oöcyten, waardoor het aantal embryo's en het aantal zwangerschappen afneemt.

Aangezien baseline FSH-spiegels hoger zijn bij oudere en slecht reagerende patiënten, worden vroege antrale follikels blootgesteld aan hogere FSH-spiegels, waardoor afwijkingen in grootte vaker worden waargenomen, wat bijdraagt ​​​​aan hogere annuleringspercentages en bovendien het aantal zwangerschappen vermindert.

Er zijn verschillende protocollen opgesteld om vroege blootstelling van de antrale follikel aan FSH te voorkomen. Estradiol-priming gedurende 7 dagen in de late luteale fase voorafgaand aan GT-stimulatie bereikte FSH-onderdrukking en resulteerde in vermindering van het verschil in grootte en een beter resultaat van de cyclus (hoger aantal rijpe oöcyten, embryo's en zwangerschapspercentages). Een meta-analyse toonde een lager aantal geannuleerde cycli en een hoger aantal klinische zwangerschappen aan. GnRH-antagonistpriming, ook door FSH-niveaus in de late luteale fase te verlagen, resulteerde in coördinatie van de vroege antrale folliculaire grootte. Deze priming-protocollen vereisen planning vooraf en een relatief voorspelbare menstruatiecyclus om de priming-toevoer in de late luteale fase te starten. Patiënten met een slechte respons en degenen die tussen IVF-behandelingscycli in zitten, hebben mogelijk geen regelmatige menstruatie of wachten mogelijk op de resultaten van een zwangerschapstest, en zijn dus geen optimale potentiële kandidaten voor een priming-protocol.

Verschillende studies hebben de uitkomst van suppletie met GnRH-antagonisten aan het begin van de menstruatiecyclus voorafgaand aan GT-stimulatie onderzocht. Het vertraagde-startprotocol dat oestradiol-priming combineert gevolgd door GnRH-antagonist gedurende 7 dagen aan het begin van de menstruatie voorafgaand aan GT-toediening om de antrale follikels verder te synchroniseren, verbeterde de ovariële respons bij slechte responders en verminderde het aantal annulaties van de cyclus zonder significant effect op de zwangerschapspercentages. Een voorbereidende studie onderzocht het effect van driedaagse toediening van een GnRH-antagonist aan het begin van de folliculaire fase voorafgaand aan GT-stimulatie bij patiënten met een normale respons, ongeacht de uitgangshormoonspiegels, en vond een trend in de richting van een toename van het aantal klinische zwangerschappen en vergelijkbare profielen van vroege embryo-ontwikkeling , vergeleken met het standaard vaste GnRH-antagonistprotocol.

Patiënten die geen priming-protocol ontvangen en die gepland zijn voor een antagonistisch protocol, beginnen gewoonlijk met hun stimulatie op dag 2-3 van de menstruatie. Een baseline echografie en hormonale bloedtest worden uitgevoerd om de geschiktheid van de cyclusstart te bepalen. In een lang agonistprotocol begint de gonadotrofinestimulatie nadat is bevestigd dat effectieve neerwaartse regulatie van de hypofyse is bereikt (serumoestradiolspiegel <30-40 pg/ml, geen follikels >10 mm in diameter). In een antagonistisch protocol kunnen afkapwaarden worden gedefinieerd op basis van de klinische observaties en verwachtingen van elk individueel programma. Er zijn meldingen geweest van cut-offs voor oestradiolspiegels tussen 56 pg/ml en 80 pg/ml met een gemiddelde van 35 pg/ml. In een prospectief gerandomiseerd onderzoek hadden patiënten die zich presenteerden met een verhoogde dag 3 E2 >80 pg/ml in een cyclus vóór IVF-ET een hoger annuleringspercentage en bereikten ze een lagere PR onafhankelijk van het FSH-niveau.

Samenvattend hebben verschillende onderzoeken het gebruik van verschillende priming-modaliteiten voorgesteld om de vroege opkomst van FSH in het late luteale stadium te onderdrukken, inclusief het gebruik van oestrogeen en GnRH-antagonisten. Geen enkele studie onderzocht het effect van deze modaliteiten op vrouwen met folliculaire en hormonale niveaus die wijzen op vroege rekrutering en begin van ontwikkeling van de leidende follikel.

Studiedoel: In deze studie willen de onderzoekers het effect onderzoeken van GnRH-antagonisttoediening aan het begin van de folliculaire fase bij patiënten met hoge oestradiolwaarden bij aanvang van 200 pmol/L of hoger (<350) met een leidende follikel van 10 -13mm. In de praktijk van de afdeling worden patiënten die zich presenteren voor het starten van de cyclus met een leidende follikel > 10 in aanwezigheid van E2 > 200 pmol/L (54 pg/ml) uitgesteld en krijgen ze een priming-antagonistprotocol in hun sequentiële cyclus. Het doel van deze ingreep is om de FSH-spiegels aan het begin van de cyclus te onderdrukken en zo de secretie van oestradiol door de leidende follikel te voorkomen. Dit kan bijdragen aan een betere synchronisatie van het resterende antrale follikelcohort en een beter cyclusresultaat mogelijk maken in plaats van annulering of uitstel van een maand. Aangezien eerdere studies met voorbehandeling met GnRH-antagonisten voorafgaand aan GT-initiatie voor synchronisatiedoeleinden positieve resultaten lieten zien (inclusief verschillende patiëntenpopulaties), worden er geen nadelige effecten verwacht.

Materialen en methoden: dit is een proof-of-concept pilotstudie. Patiënten zullen worden geworven op de afdeling reproductieve geneeskunde van het Shamir Medical Center, Israël.

Studiepopulatie: Patiënten die gecontroleerde ovariële hyperstimulatie ondergaan op de IVF-afdeling, Shamir medisch centrum. Geplande rekrutering van 15 patiënten.

Steekproefomvang: Dit is een proof of concept-pilootstudie om de haalbaarheid en potentiële effectiviteit van de interventie te evalueren. Een steekproef van 15 patiënten zal het mogelijk maken om het gebruikspotentieel van cycli te detecteren die zouden zijn geannuleerd met behulp van standaardprotocollen. Aangezien de comparator verplichte annulering is, d.w.z. 0% gebruik van cycli, is deze steekproefomvang voldoende.

Leerprotocool:

Patiënten die worden behandeld op de IVF-afdeling van het Shamir Medical Center en die gepland zijn voor een antagonistische cyclus, ondergaan een bloedtest en een Amerikaans onderzoek op dag 2-3 van hun menstruatiecyclus. Patiënten worden geworven als een leidende follikel > 10 mm wordt getoond in de aanwezigheid van E2 200-350 pmol/L. Als na het eerste Amerikaanse onderzoek in de ochtend een follikel van 10-13 mm wordt aangetoond, ontvangt de patiënt een formulier waarin wordt uitgelegd dat het protocol kan worden gewijzigd op basis van de resultaten van het bloedonderzoek met drie mogelijke opties: 1. Voortzetting met het oorspronkelijke protocol 2. Annulering 3. Wijziging in protocol als onderdeel van een onderzoek als de patiënt toestemt om deel te nemen. Aangezien patiënten 's morgens bloed afnemen en de resultaten 's middags beschikbaar zijn, zal de eerste rekrutering telefonisch plaatsvinden met ondertekende geïnformeerde toestemming ontvangen bij het volgende bezoek aan de kliniek.

Patiënten krijgen een mondelinge uitleg via de telefoon en na mondelinge toestemming zullen GnRH-antagonistinjecties [Cetrotide (cetrolix) of Orgalutran (ganirelix) - afhankelijk van hun primaire recept] gedurende 3-5 dagen worden gestart, waarna een tweede bloedtest (voor oestradiol) , progesteron, LH en FSH) en er wordt een Amerikaans onderzoek uitgevoerd.

• Als de oestradiolspiegels zijn gedaald tot < 200 pmol/L, wordt ovariële stimulatie gestart volgens het oorspronkelijke protocol van de patiënt.
• Als de oestradiolspiegels boven de 5% zijn gestegen, wordt de cyclus geannuleerd.
• Als de oestradiolspiegels iets zijn gedaald, maar nog steeds boven de 200 of met minder dan 5% zijn gestegen, wordt de GnRH-antagonist voor nog 3 dagen voorgeschreven. Als de oestradiolspiegels na deze 3 dagen zijn gedaald tot < 200, wordt gestart met ovariële stimulatie volgens het oorspronkelijke protocol van de patiënt. Als de oestradiolspiegels > 200 zijn, wordt de cyclus geannuleerd.

Bij voortzetting van de behandeling wordt de vorige leidende follikel afzonderlijk gevolgd. De resultaten van de behandeling worden geregistreerd, inclusief het aantal grote en kleine follikels, het aantal rijpe eicellen van de verwachte rijpe eicellen en het aantal embryo's. De uitkomst van de leidende follikel wordt apart geregistreerd. Bij patiënten met een eerdere of een volgende cyclus met vergelijkbare GT-doseringen zullen de cyclusresultaten worden vergeleken met de cyclus met de interventie.

Risico's voor proefpersonen: geen verwachte risico's ten opzichte van bijwerkingen van het reguliere stimulatieprotocol.

Statistische analyses: Er wordt gebruik gemaakt van beschrijvende statistiek.