Pretratamiento con antagonista de GnRH para la prevención del crecimiento folicular asincrónico

Durante la fase lútea tardía, paralela a la desaparición del cuerpo lúteo, los niveles de FSH aumentan gradualmente para preservar los folículos antrales de la atresia. Los folículos antrales tempranos muestran una sensibilidad diferente a la FSH que posiblemente contribuya al establecimiento del folículo dominante al comenzar su desarrollo antes que otros. Estudios previos indicaron que los folículos más grandes son más sensibles a la FSH que los más pequeños, por lo que responden a niveles más bajos de FSH. La exposición gradual prematura a la FSH puede acelerar el desarrollo del folículo más grande y acentuar las discrepancias de tamaño observadas durante la hiperestimulación ovárica controlada (HOC).

Durante la HOC, se espera que las gonadotropinas exógenas influyan en el crecimiento temprano del folículo antral para alcanzar simultáneamente la maduración funcional y morfológica. Una discrepancia de tamaño significativa en el momento de la administración de HCG puede resultar en una fracción mayor de ovocitos inmaduros, lo que reduce la cantidad de embriones y la tasa de embarazo.

Dado que los niveles basales de FSH son más altos en pacientes mayores y con poca respuesta, los folículos antrales tempranos están expuestos a niveles más altos de FSH, por lo que las discrepancias de tamaño se observan con mayor frecuencia, lo que contribuye a mayores tasas de cancelación y reduce aún más las tasas de embarazo.

Se han establecido varios protocolos para superar la exposición temprana del folículo antral a la FSH. El cebado con estradiol durante 7 días en la fase lútea tardía antes de la estimulación con GT logró la supresión de FSH y dio como resultado una reducción de la discrepancia de tamaño y un mejor resultado del ciclo (mayor número de ovocitos maduros, embriones y tasas de embarazo). Un metanálisis demostró una tasa de cancelación de ciclos reducida y una tasa de embarazo clínico más alta. El cebado del antagonista de GnRH, también al reducir los niveles de FSH en la fase lútea tardía, resultó en la coordinación del tamaño folicular antral temprano. Estos protocolos de preparación requieren una planificación previa y un ciclo menstrual relativamente predecible para comenzar el suministro de preparación en la fase lútea tardía. Las pacientes que responden mal y aquellas que se encuentran entre ciclos de tratamiento de FIV pueden no tener menstruaciones regulares o pueden estar esperando los resultados de las pruebas de embarazo, por lo que no representan candidatos potenciales óptimos para un protocolo de preparación.

Varios estudios han investigado el resultado de la suplementación con antagonistas de GnRH al comienzo del ciclo menstrual antes de la estimulación con GT. El protocolo de inicio diferido que combina preparación con estradiol seguido de antagonista de GnRH durante 7 días al comienzo de la menstruación antes de la administración de GT para sincronizar aún más los folículos antrales mejoró la respuesta ovárica en las que respondieron mal y redujo la tasa de cancelación del ciclo sin un efecto significativo en las tasas de embarazo. Un estudio preliminar investigó el efecto de la administración de tres días del antagonista de GnRH al comienzo de la fase folicular antes de la estimulación GT en respondedores normales, independientemente de los niveles hormonales iniciales, y encontró una tendencia hacia un aumento en la tasa de embarazo clínico y perfiles similares de desarrollo embrionario temprano. , en comparación con el protocolo de antagonista de GnRH fijo estándar.

Las pacientes que no reciben el protocolo de cebado y que están planificadas para un protocolo antagonista generalmente comienzan su estimulación el día 2 o 3 de la menstruación. Se realizan una ecografía de referencia y un análisis de sangre hormonal para determinar la idoneidad del inicio del ciclo. En un protocolo de agonista largo, la estimulación con gonadotropinas comienza después de confirmar que se ha logrado una regulación a la baja hipofisaria efectiva (nivel de estradiol sérico <30-40 pg/mL, sin folículos >10 mm de diámetro). En un protocolo antagonista, los puntos de corte pueden definirse de acuerdo con las observaciones clínicas y las expectativas de cada programa individual. Ha habido informes de niveles de corte de estradiol entre 56 pg/ml y 80 pg/ml con un promedio de 35 pg/ml. En un ensayo prospectivo aleatorizado, los pacientes que presentaron un nivel elevado de E2 el día 3 >80 pg/mL en un ciclo antes de la FIV-TE tuvieron una tasa de cancelación más alta y lograron una PR más baja independientemente del nivel de FSH.

En resumen, varios estudios han propuesto el uso de diferentes modalidades de cebado para suprimir el aumento temprano de FSH en la etapa lútea tardía, incluido el uso de estrógenos y antagonistas de GnRH. Ningún estudio examinó el efecto de estas modalidades en mujeres con niveles foliculares y hormonales que sugirieran el reclutamiento temprano y el comienzo del desarrollo del folículo líder.

Objetivo del estudio: en este estudio, a los investigadores les gustaría examinar el efecto de la administración de antagonistas de GnRH al comienzo de la fase folicular en pacientes que presentan niveles de estradiol basales altos de 200 pmol/L o más (<350) con un folículo principal de 10 -13 mm. En la práctica de la unidad, los pacientes que se presentan para inicio de ciclo con un folículo líder > 10 en presencia de E2 > 200 pmol/L (54 pg/ml) son diferidos y reciben un protocolo de cebado antagonista en su ciclo secuencial. El objetivo de esta intervención es suprimir los niveles de FSH al comienzo del ciclo evitando así la secreción de estradiol del folículo principal. Esto puede contribuir a una mejor sincronización de la cohorte de folículos antrales restantes y permitir un mejor resultado del ciclo en lugar de la cancelación o el aplazamiento de un mes. Dado que los estudios previos que utilizaron el pretratamiento con antagonistas de GnRH antes del inicio de GT con fines de sincronización demostraron resultados positivos (incluidas diferentes poblaciones de pacientes), no se esperan efectos nocivos.

Materiales y Métodos: Este es un estudio piloto de prueba de concepto. Los pacientes serán reclutados en la unidad de medicina reproductiva del Centro Médico Shamir, Israel.

Población de estudio: Pacientes sometidas a hiperestimulación ovárica controlada en la unidad de FIV, centro médico Shamir. Reclutamiento previsto de 15 pacientes.

Tamaño de la muestra: Este es un estudio piloto de prueba de concepto para evaluar la viabilidad y la eficacia potencial de la intervención. Un tamaño de muestra de 15 pacientes permitirá detectar el potencial de uso de ciclos que se habrían cancelado utilizando protocolos estándar. Como el comparador es de cancelación obligatoria, es decir, 0% de uso de ciclos, este tamaño de muestra es suficiente.

Protocolo de estudio:

Las pacientes tratadas en la unidad de FIV en el Centro Médico Shamir que tengan planificado un ciclo antagonista se someterán a un análisis de sangre y un examen ecográfico el día 2 o 3 de su ciclo menstrual. Los pacientes serán reclutados si se muestra un folículo líder > 10 mm en presencia de E2 200-350 pmol/L. Después del examen ecográfico inicial por la mañana, si se demuestra un folículo de 10-13 mm, el paciente recibirá un formulario que explica que el protocolo puede cambiarse de acuerdo con los resultados de los análisis de sangre con tres opciones posibles: 1. Continuación con el protocolo original 2. Cancelación 3. Cambio de protocolo como parte de una investigación si el paciente acepta participar. Dado que los pacientes se someten a extracciones de sangre por la mañana y los resultados están disponibles por la tarde, el reclutamiento inicial se realizará por teléfono con el consentimiento informado firmado recibido en la siguiente visita a la clínica.

Los pacientes recibirán una explicación verbal por teléfono y, luego del consentimiento verbal, comenzarán a recibir inyecciones de antagonistas de la GnRH [Cetrotide (cetrolix) u Orgalutran (ganirelix), según su prescripción principal] durante 3 a 5 días, momento en el cual se realizará un segundo análisis de sangre (para detectar estradiol). , progesterona, LH y FSH) y se realizará un examen de US.

• Si los niveles de estradiol han disminuido a < 200 pmol/L, se iniciará la estimulación ovárica de acuerdo con el protocolo original de la paciente.
• Si los niveles de estradiol han aumentado por encima del 5%, se cancelará el ciclo.
• Si los niveles de estradiol han disminuido levemente pero aún están por encima de 200 o han aumentado en menos del 5 %, se recetará un antagonista de la GnRH durante 3 días más. Después de estos 3 días si los niveles de estradiol han disminuido a < 200, se iniciará la estimulación ovárica según el protocolo original de la paciente. Si los niveles de estradiol son > 200, se cancelará el ciclo.

Cuando se continúa con el tratamiento, se seguirá por separado el folículo principal anterior. Se registrarán los resultados del tratamiento, incluida la cantidad de folículos grandes y pequeños, la cantidad de ovocitos maduros de los ovocitos maduros esperados y la cantidad de embriones. El resultado del folículo principal se registrará por separado. En pacientes con un ciclo anterior o posterior con dosis de GT similares, los resultados del ciclo se compararán con el ciclo con la intervención.

Riesgos para los sujetos: No se anticipan riesgos sobre los efectos secundarios del protocolo de estimulación regular.

Análisis estadísticos: Se utilizarán estadísticas descriptivas.