GnRH-Antagonisten-Vorbehandlung zur Verhinderung von asynchronem Follikelwachstum

Während der späten Lutealphase, parallel zum Untergang des Corpus luteum, steigen die FSH-Spiegel allmählich an, um Antrumfollikel vor Atresie zu bewahren. Frühe Antrumfollikel zeigen eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber FSH, was möglicherweise zur Etablierung des dominanten Follikels beiträgt, indem sie ihre Entwicklung früher als andere beginnen. Frühere Studien zeigten, dass größere Follikel empfindlicher auf FSH reagieren als kleinere und daher auf niedrigere FSH-Spiegel ansprechen. Die vorzeitige allmähliche Exposition gegenüber FSH kann die Entwicklung des größeren Follikels beschleunigen und Größenunterschiede hervorheben, die während einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation (COH) beobachtet werden.

Während COH wird erwartet, dass exogene Gonadotropine das frühe Antralfollikelwachstum beeinflussen, um gleichzeitig eine funktionelle und morphologische Reifung zu erreichen. Eine signifikante Größenabweichung zum Zeitpunkt der HCG-Verabreichung kann zu einem größeren Anteil unreifer Oozyten führen, wodurch die Anzahl der Embryonen und die Schwangerschaftsrate verringert werden.

Da die Ausgangs-FSH-Spiegel bei älteren Patienten und Patienten mit schlechtem Ansprechen höher sind, sind die frühen Antrumfollikel höheren FSH-Spiegeln ausgesetzt, sodass Größenunterschiede häufiger beobachtet werden, was zu höheren Abbruchraten beiträgt und außerdem die Schwangerschaftsraten verringert.

Es wurden mehrere Protokolle entwickelt, um die Exposition der frühen Antrumfollikel gegenüber FSH zu überwinden. Estradiol-Priming für 7 Tage in der späten Lutealphase vor der GT-Stimulation erzielte eine FSH-Unterdrückung und führte zu einer Verringerung der Größenabweichung und einem besseren Zyklusergebnis (höhere Anzahl reifer Eizellen, Embryonen und Schwangerschaftsraten). Eine Metaanalyse zeigte eine reduzierte Zyklusabbruchrate und eine höhere klinische Schwangerschaftsrate. GnRH-Antagonist-Priming, auch durch Verringerung der FSH-Spiegel in der späten Lutealphase, führte zu einer Koordination der frühen antralen Follikelgröße. Diese Priming-Protokolle erfordern eine Vorplanung und einen relativ vorhersehbaren Menstruationszyklus, um mit der Priming-Versorgung in der späten Lutealphase zu beginnen. Patienten mit schlechtem Ansprechen und Patienten zwischen IVF-Behandlungszyklen haben möglicherweise keine regelmäßige Menstruation oder warten möglicherweise auf Schwangerschaftstestergebnisse und stellen daher keine optimalen potenziellen Kandidaten für ein Priming-Protokoll dar.

Mehrere Studien haben das Ergebnis einer Supplementierung mit GnRH-Antagonisten zu Beginn des Menstruationszyklus vor der GT-Stimulation untersucht. Das verzögerte Startprotokoll, das Östradiol-Priming gefolgt von GnRH-Antagonisten für 7 Tage zu Beginn der Menstruation vor der GT-Verabreichung kombiniert, um die antralen Follikel weiter zu synchronisieren, verbesserte die ovarielle Reaktion bei Patienten mit schlechtem Ansprechen und reduzierte die Zyklusabbruchrate ohne signifikante Auswirkung auf die Schwangerschaftsraten. Eine vorläufige Studie untersuchte die Wirkung einer dreitägigen Verabreichung eines GnRH-Antagonisten zu Beginn der Follikelphase vor der GT-Stimulation bei gesunden Respondern unabhängig von den Ausgangshormonspiegeln und fand einen Trend zu einer Erhöhung der klinischen Schwangerschaftsrate und ähnlichen Profilen der frühen Embryonalentwicklung , verglichen mit dem Standardprotokoll für fixierte GnRH-Antagonisten.

Patienten, die kein Priming-Protokoll erhalten, die für ein Antagonisten-Protokoll geplant sind, beginnen ihre Stimulation normalerweise am 2.–3. Tag der Menstruation. Ein Ausgangs-Ultraschall und ein hormoneller Bluttest werden durchgeführt, um die Angemessenheit des Zyklusstarts zu bestimmen. In einem langen Agonisten-Protokoll beginnt die Gonadotropin-Stimulation, nachdem bestätigt wurde, dass eine effektive Herunterregulierung der Hypophyse erreicht wurde (Serum-Östradiolspiegel < 30-40 pg/ml, keine Follikel mit einem Durchmesser von > 10 mm). In einem Antagonistenprotokoll können Grenzwerte gemäß den klinischen Beobachtungen und Erwartungen jedes einzelnen Programms definiert werden. Es liegen Berichte über Grenzwerte für Östradiolspiegel zwischen 56 pg/ml und 80 pg/ml mit einem Durchschnitt von 35 pg/ml vor. In einer prospektiven randomisierten Studie hatten Patienten, die sich in einem Zyklus vor der IVF-ET mit einem erhöhten Tag 3 E2 > 80 pg/ml vorstellten, eine höhere Abbruchrate und erreichten unabhängig vom FSH-Spiegel eine niedrigere PR.

Zusammenfassend haben mehrere Studien die Verwendung verschiedener Vorbereitungsmodalitäten vorgeschlagen, um den frühen Anstieg von FSH im späten Lutealstadium zu unterdrücken, einschließlich der Verwendung von Östrogen und GnRH-Antagonisten. Keine Studie untersuchte die Wirkung dieser Modalitäten auf Frauen mit Follikel- und Hormonspiegeln, die auf eine frühe Rekrutierung und den Beginn der Entwicklung des Leitfollikels hindeuten.

Studienziel: In dieser Studie möchten die Forscher die Wirkung der Verabreichung von GnRH-Antagonisten zu Beginn der Follikelphase bei Patienten untersuchen, die einen hohen Estradiol-Ausgangswert von 200 pmol/l oder mehr (< 350) mit einem führenden Follikel von 10 aufweisen -13mm. In der Praxis der Abteilung werden Patienten, die sich zur Zykluseinleitung mit einem führenden Follikel > 10 bei Vorhandensein von E2 > 200 pmol/L (54 pg/ml) vorstellen, zurückgestellt und erhalten in ihrem sequentiellen Zyklus ein Priming-Antagonisten-Protokoll. Das Ziel dieser Intervention ist es, die FSH-Spiegel zu Beginn des Zyklus zu unterdrücken und so die Östradiolsekretion des führenden Follikels zu verhindern. Dies kann zu einer besseren Synchronisation der verbleibenden Antrumfollikelkohorte beitragen und ein besseres Zyklusergebnis anstelle einer Absage oder Verschiebung um einen Monat ermöglichen. Da frühere Studien mit einer Vorbehandlung mit GnRH-Antagonisten vor Beginn der GT zu Synchronisationszwecken positive Ergebnisse zeigten (einschließlich unterschiedlicher Patientenpopulationen), sind keine nachteiligen Auswirkungen zu erwarten.

Materialien und Methoden: Dies ist eine Proof-of-Concept-Pilotstudie. Die Patienten werden in der Abteilung für Reproduktionsmedizin des Shamir Medical Center, Israel, rekrutiert.

Studienpopulation: Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation in der IVF-Einheit des medizinischen Zentrums von Shamir unterziehen. Geplante Rekrutierung von 15 Patienten.

Stichprobengröße: Dies ist eine Proof-of-Concept-Pilotstudie zur Bewertung der Durchführbarkeit und potenziellen Wirksamkeit der Intervention. Eine Stichprobengröße von 15 Patienten ermöglicht es, das Potenzial für die Verwendung von Zyklen zu erkennen, die mit Standardprotokollen abgebrochen worden wären. Da es sich bei dem Komparator um eine Zwangslöschung handelt, d. h. 0 % Nutzung der Zyklen, ist diese Stichprobengröße ausreichend.

Studienprotokoll:

Patienten, die in der IVF-Einheit des Shamir Medical Center behandelt werden und für einen Antagonistenzyklus geplant sind, werden am 2. bis 3. Tag ihres Menstruationszyklus einem Bluttest und einer US-Untersuchung unterzogen. Patienten werden rekrutiert, wenn ein führender Follikel > 10 mm in Gegenwart von E2 200-350 pmol/L gezeigt wird. Wenn nach der ersten US-Untersuchung am Morgen ein Follikel von 10-13 mm nachgewiesen wird, erhält der Patient ein Formular, in dem erklärt wird, dass das Protokoll entsprechend den Bluttestergebnissen mit drei möglichen Optionen geändert werden kann: 1. Fortsetzung des ursprünglichen Protokolls 2. Stornierung 3. Änderung des Protokolls im Rahmen einer Forschung, wenn der Patient der Teilnahme zustimmt. Da Patienten morgens Blutentnahmen unterzogen werden und die Ergebnisse nachmittags verfügbar sind, wird die erste Rekrutierung telefonisch durchgeführt, wobei die unterzeichnete Einverständniserklärung beim folgenden Klinikbesuch eingeht.

Die Patienten erhalten telefonisch eine mündliche Erklärung und beginnen nach mündlicher Zustimmung mit GnRH-Antagonisten-Injektionen [Cetrotide (Cetrolix) oder Orgalutran (Ganirelix) – abhängig von ihrer primären Verschreibung] für 3-5 Tage, bis zu welchem ​​Zeitpunkt ein zweiter Bluttest (auf Estradiol , Progesteron, LH und FSH) und US-Untersuchung durchgeführt.

• Wenn die Östradiolspiegel auf < 200 pmol/l gesunken sind, wird mit der ovariellen Stimulation gemäß dem ursprünglichen Protokoll der Patientin begonnen.
• Wenn der Östradiolspiegel über 5 % angestiegen ist, wird der Zyklus abgebrochen.
• Wenn die Östradiolspiegel leicht gesunken sind, aber immer noch über 200 liegen oder um weniger als 5 % gestiegen sind, wird ein GnRH-Antagonist für 3 weitere Tage verschrieben. Wenn die Östradiolspiegel nach diesen 3 Tagen auf < 200 gesunken sind, wird mit der ovariellen Stimulation gemäß dem ursprünglichen Protokoll der Patientin begonnen. Wenn der Östradiolspiegel > 200 ist, wird der Zyklus abgebrochen.

Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, wird der vorherige führende Follikel separat verfolgt. Die Behandlungsergebnisse werden aufgezeichnet, einschließlich der Anzahl der großen und kleinen Follikel, der Anzahl der reifen Eizellen der erwarteten reifen Eizellen und der Anzahl der Embryonen. Das Ergebnis des führenden Follikels wird separat aufgezeichnet. Bei Patienten mit einem vorherigen oder einem nachfolgenden Zyklus mit ähnlichen GT-Dosierungen werden die Zyklusergebnisse mit dem Zyklus mit der Intervention verglichen.

Risiken für Probanden: Keine erwarteten Risiken gegenüber Nebenwirkungen des regulären Stimulationsprotokolls.

Statistische Analysen: Es wird deskriptive Statistik verwendet.