GnRH-antagonist-forbehandling til forebyggelse af asynkron follikulær vækst

I den sene lutealfase, parallelt med corpus luteums død, stiger FSH-niveauerne gradvist for at bevare antralfolliklerne fra atresi. Tidlige antralfollikler viser forskellig følsomhed over for FSH, hvilket muligvis bidrager til etableringen af ​​den dominerende follikel ved at starte deres udvikling tidligere end andre. Tidligere undersøgelser indikerede, at større follikler er mere følsomme over for FSH end mindre, og dermed reagerer på lavere niveauer af FSH. Den for tidlige gradvise eksponering for FSH kan accelerere udviklingen af ​​den større follikel og forstærke størrelsesforskelle observeret under kontrolleret ovariehyperstimulering (COH).

Under COH forventes eksogene gonadotropiner at påvirke tidlig antral follikelvækst for samtidig at nå funktionel og morfologisk modning. Betydelig størrelsesforskel på tidspunktet for indgivelse af HCG kan resultere i en større andel af umodne oocytter, hvilket reducerer antallet af embryoner og graviditetsraten.

Da baseline-FSH-niveauer er højere hos ældre og dårligt responderende patienter, udsættes tidlige antralfollikler for højere niveauer af FSH, således at størrelsesforskelle observeres hyppigere, hvilket bidrager til højere aflysningsrater og reducerer yderligere graviditetsrater.

Adskillige protokoller er blevet etableret for at overvinde tidlig antral follikeleksponering for FSH. Estradiol-priming i 7 dage i den sene lutealfase før GT-stimulering opnåede FSH-undertrykkelse og resulterede i reduktion af størrelsesforskelle og bedre cyklusudfald (højere antal modne oocytter, embryoner og graviditetsrater). En meta-analyse viste reduceret cyklusannulleringsrate og højere klinisk graviditetsrate. GnRH-antagonist-priming, også ved at reducere FSH-niveauer i den sene lutealfase, resulterede i koordinering af tidlig antral follikulær størrelse. Disse priming-protokoller kræver forudplanlægning og en relativt forudsigelig menstruationscyklus for at starte priming-forsyningen i den sene lutealfase. Dårlig responderende patienter og de, der er mellem IVF-behandlingscyklusser, har muligvis ikke regelmæssig menstruation eller venter måske på resultater af graviditetstest, og repræsenterer således ikke optimale potentielle kandidater til en priming-protokol.

Adskillige undersøgelser har undersøgt resultatet af GnRH-antagonisttilskud i begyndelsen af ​​menstruationscyklussen før GT-stimulering. Protokollen for forsinket start, som kombinerer estradiol-priming efterfulgt af GnRH-antagonist i 7 dage i begyndelsen af ​​menstruation før GT-administration for yderligere at synkronisere antralfollikler, forbedrede ovarierespons hos dårlige respondere og reduceret cyklusannulleringshastighed uden signifikant effekt på graviditetsrater. En foreløbig undersøgelse undersøgte effekten af ​​tre dages administration af GnRH-antagonist i begyndelsen af ​​follikulærfasen før GT-stimulering hos normale respondere uanset baseline hormonniveauer og fandt en tendens til stigning i klinisk graviditetsrate og lignende profiler for tidlig embryoudvikling sammenlignet med standard fast GnRH-antagonistprotokol.

Patienter, der ikke modtager priming-protokol, og som er planlagt til en antagonist-protokol, starter normalt deres stimulering på dag 2-3 af menstruation. En baseline-ultralyds- og hormonblodprøve udføres for at bestemme tilstrækkeligheden af ​​cyklusstart. I en lang agonistprotokol begynder gonadotropinstimulering efter bekræftelse af, at effektiv hypofyse-nedregulering er blevet opnået (serumøstradiolniveau <30-40 pg/ml, ingen follikler >10 mm i diameter). I en antagonistprotokol kan afskæringer defineres i henhold til de kliniske observationer og forventninger til hvert enkelt program. Der har været rapporter om grænseværdier for østradiol mellem 56 pg/ml og 80 pg/ml med et gennemsnit på 35 pg/ml. I et prospektivt randomiseret forsøg havde patienter, der præsenterede en forhøjet dag 3 E2 >80 pg/ml i en cyklus før IVF-ET, en højere annulleringsrate og opnåede en lavere PR uafhængig af FSH-niveau.

Sammenfattende har adskillige undersøgelser foreslået brugen af ​​forskellige priming-modaliteter for at undertrykke den tidlige stigning af FSH på det sene luteale stadium, herunder brugen af ​​østrogen og GnRH-antagonist. Ingen undersøgelse undersøgte effekten af ​​disse modaliteter på kvinder med follikulære og hormonelle niveauer, hvilket tyder på tidlig rekruttering og begyndelsen af ​​udviklingen af ​​den førende follikel.

Undersøgelsens formål: I denne undersøgelse vil efterforskerne gerne undersøge effekten af ​​GnRH-antagonistadministration i begyndelsen af ​​follikulærfasen hos patienter med høje baseline østradiolniveauer på 200 pmol/L eller derover (<350) med en førende follikel på 10 -13 mm. I enhedens praksis udsættes patienter, der præsenterer for cyklusstart med en ledende follikel > 10 i nærværelse af E2 > 200 pmol/L (54 pg/ml), og modtager en priming-antagonistprotokol i deres sekventielle cyklus. Formålet med denne intervention er at undertrykke FSH-niveauer i begyndelsen af ​​cyklussen og dermed forhindre østradiolsekretion af den førende follikel. Dette kan bidrage til bedre synkronisering af den resterende antralfollikler-kohorte og give mulighed for et bedre cyklusresultat i stedet for annullering eller en måneds udsættelse. Da tidligere undersøgelser med GnRH-antagonist-forbehandling før GT-initiering til synkroniseringsformål viste positive resultater (inklusive forskellige patientpopulationer), forventes ingen skadelige virkninger.

Materialer og metoder: Dette er en proof-of-concept pilotundersøgelse. Patienter vil blive rekrutteret til reproduktionsmedicinsk enhed i Shamir Medical Center, Israel.

Undersøgelsespopulation: Patienter, der gennemgår kontrolleret ovariehyperstimulering på IVF-enheden, Shamir Medical Center. Planlagt rekruttering af 15 patienter.

Prøvestørrelse: Dette er en proof of concept-pilotundersøgelse for at evaluere interventionens gennemførlighed og potentielle effektivitet. En prøvestørrelse på 15 patienter vil gøre det muligt at detektere potentialet for brug af cyklusser, der ville være blevet annulleret ved hjælp af standardprotokoller. Da komparatoren er obligatorisk annullering, dvs. 0 % brug af cyklusser, er denne prøvestørrelse tilstrækkelig.

Undersøgelsesprotokol:

Patienter, der behandles på IVF-enheden på Shamir Medical Center, der er planlagt til en antagonistcyklus, vil gennemgå en blodprøve og en amerikansk undersøgelse på dag 2-3 i deres menstruationscyklus. Patienter vil blive rekrutteret, hvis en ledende follikel > 10 mm er vist i nærvær af E2 200-350 pmol/L. Efter den indledende amerikanske undersøgelse om morgenen, hvis en follikel på 10-13 mm vil blive påvist, vil patienten modtage en formular, der forklarer, at protokollen kan ændres i henhold til blodprøveresultater med tre mulige muligheder: 1. Fortsættelse med den originale protokol 2. Aflysning 3. Ændring af protokol som en del af en undersøgelse, hvis patienten indvilliger i at deltage. Da patienterne gennemgår blodprøvetagning om morgenen, med resultater tilgængelige om eftermiddagen, vil den indledende rekruttering blive udført over telefonen med underskrevet informeret samtykke modtaget ved det følgende klinikbesøg.

Patienterne vil modtage en mundtlig forklaring over telefonen, og efter verbalt samtykke vil de starte GnRH-antagonistinjektioner [Cetrotide (cetrolix) eller Orgalutran (ganirelix) - afhængigt af deres primære recept] i 3-5 dage, hvorefter en anden blodprøve (for østradiol) , progesteron, LH og FSH) og US-eksamen vil blive udført.

• Hvis østradiolniveauet er faldet til < 200 pmol/L, vil ovariestimulation i henhold til den oprindelige patients protokol blive startet.
• Hvis østradiolniveauet er steget over 5 %, vil cyklussen blive annulleret.
• Hvis østradiolniveauet er faldet lidt, men stadig over 200 eller steget med mindre end 5 %, vil GnRH-antagonist i 3 dage mere blive ordineret. Efter disse 3 dage, hvis østradiolniveauer er faldet til < 200, vil ovariestimulation i henhold til den oprindelige patients protokol blive startet. Hvis østradiolniveauet er > 200, vil cyklussen blive annulleret.

Når behandlingen fortsættes, vil den tidligere førende follikel blive fulgt separat. Behandlingsresultater vil blive registreret, herunder antallet af store og små follikler, antallet af modne oocytter af forventede modne oocytter og antallet af embryoner. Ledende follikelresultat vil blive registreret separat. Hos patienter med en tidligere eller en efterfølgende cyklus med lignende GT-doseringer vil cyklusresultater blive sammenlignet med cyklussen med interventionen.

Risici for forsøgspersoner: Ingen forventede risici i forhold til almindelige stimuleringsprotokolbivirkninger.

Statistiske analyser: Der vil blive brugt beskrivende statistik.