Multicentrická studie bezpečnosti a farmakokinetiky intravenózně podávaného berubicinu u dětských pacientů s progresivními, refrakterními nebo recidivujícími gliomy vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

• 1. Písemný informovaný souhlas s LAR pacienta a souhlas, pokud je to vhodné na základě věku pacienta a směrnic instituce, před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.

  2. Pacienti musí mít progresivní, refrakterní nebo recidivující HGG (WHO stupeň III nebo IV).

  3. Věk ≥2 až <18 let v době první dávky berubicinu. 4. Skóre výkonnostního stavu ≥50 (Lansky pro pacienty ve výzkumu ve věku ≤16 let a Karnofsky pro pacienty ˃16 let). Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

  5. Pacienti musí absolvovat alespoň 1 linii předchozí terapie. 6. Před plánovaným začátkem plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky:

  1. 5 poločasů od jakékoli zkoumané látky.
  2. 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů u temozolomidu a 6 týdnů u nitrosomočovin).
  3. 6 týdnů od protilátkové terapie.
  4. 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií.

  5. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii, musí být ≥ 6 týdnů po dokončení lokální paliativní radiační terapie (opětovné ozáření pro progresivní onemocnění nebo úvodní radiační terapie při počáteční diagnóze).

     7. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  A. Kostní dřeň: i. Periferní absolutní počet neutrofilů ≥1000/mm3 ii. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (mohou dostat balenou transfuzi červených krvinek) iii. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením do studie) b. Funkce ledvin: i. Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů ≥70 ml/min/1,73 m2 nebo normální sérový kreatinin podle věku c. Funkce jater: i. Celkový bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) pro instituci ii. Alaninaminotransferáza ≤3 × ULN pro instituci iii. Sérový albumin ≥2 g/dl d. Neurologická funkce: i. Pacienti se záchvatovou poruchou mohou být zařazeni, pokud je záchvatová porucha dobře kontrolována, jak určí zkoušející.

  E. Srdeční funkce (ejekční frakce levé komory [LVEF]): i. Frakční zkrácení ≥27 % nebo LVEF ≥50 % podle echokardiogramu nebo multigované radionuklidové studie (MUGA) 8. Všechny nežádoucí příhody (AE) stupně >1 související s předchozí terapií (chemoterapie, radiační terapie a/nebo chirurgický zákrok) musí být vyřešeny na stupeň 1 nebo základní úroveň, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie stupně ≤2 nebo jiných AE stupně ≤2, které nejsou představující bezpečnostní riziko na základě úsudku vyšetřovatele.

  9. Pro postpubertální pacienty: Pacientky musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během období studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během období studie a po dobu nejméně 3,5 měsíce (ne méně než 104 dnů) po ukončení léčby. Podrobnosti jsou uvedeny v úplném protokolu.

  10. Pacientky ve fertilním věku ve věku 10 let nebo starší musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.

  11. MRI mozku a celé páteře (včetně všech míst onemocnění) během 10 dnů před zahájením podávání studovaného léku.

  12. Dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů před základním vyšetřením MRI.

Kritéria vyloučení:

• 1. Důkaz difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo průkaz diseminace mozkomíšního moku (CSF).

  2. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od zahájení studovaného léku.

  3. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako berubicin nebo jeho pomocné látky.

  4. Pacienti s jakýmkoli klinicky významným, nesouvisejícím systémovým onemocněním (např. významným plicním, jaterním [včetně Gilbertova syndromu] nebo dysfunkcí jiných orgánů) nebo psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by ohrozily schopnost pacienta tolerovat studovaný lék nebo studijní postupy nebo pravděpodobně naruší postupy nebo výsledky studie.

  5. Jakákoli známá klinicky významná aktivní bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo jakékoli základní onemocnění v nedávné minulosti, které by mohlo ohrozit zařazení a bezpečnost pacienta.

  6. Pacient s anamnézou klinicky významného, ​​nekontrolovaného srdečního onemocnění a/nebo repolarizačních abnormalit, jak je dokumentováno standardním 12svodovým elektrokardiogramem (EKG).

  7. Známá anamnéza srdečních arytmií včetně fibrilace síní, tachyarytmií nebo bradykardie, pokud není arytmie pod kontrolou a po kardiologické konzultaci pacient nedoporučí dostávat Berubicin. Pacienti užívající terapeutická činidla, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, budou vyloučeni; použití ondansetronu je však povoleno. Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v posledních 3 měsících budou vyloučeni.

  8. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QTc >460 ms. 9. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii. 10. Předchozí léčba bevacizumabem. 11. Současná nebo plánovaná účast na studii jiného zkoumaného činidla nebo použití zkoumaného zařízení.

  12. Požadavek na látky indukující nebo inhibující cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), s výjimkou kortikosteroidů.