Un estudio multicéntrico de la seguridad y la farmacocinética de la infusión intravenosa de berubicina en pacientes pediátricos con gliomas de alto grado progresivos, refractarios o recurrentes
Estudio de fase 1, multicéntrico, abierto, de aumento de dosis sobre la seguridad y la farmacocinética de la infusión intravenosa de berubicina en pacientes pediátricos con gliomas de alto grado progresivos, refractarios o recurrentes
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de Fase 1, multicéntrico, abierto, de escalada de dosis de Berubicin intravenoso en pacientes pediátricos. El propósito de este primer estudio en pediatría es examinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de Berubicin y estimar su MTD y/o RP2D cuando se administra a pacientes pediátricos con HGG progresiva, refractaria o recurrente que han completado al menos 1 línea estándar de terapia. Este estudio también hará una evaluación preliminar de la actividad antitumoral de Berubicin en esta población de pacientes. También se realizará una evaluación exploratoria de la calidad de vida.
Este estudio abierto, no aleatorizado, se compone de una serie de cohortes de aumento de dosis seguidas de una cohorte de expansión. Las cohortes de escalada de dosis utilizarán un diseño 3+3 estándar "basado en reglas". Un comité de revisión de seguridad (SRC) compuesto por, como mínimo, los investigadores principales, los monitores médicos, los funcionarios médicos responsables del patrocinador y un experto externo en oncología pediátrica revisará todos los datos disponibles del estudio a intervalos regulares. y hará recomendaciones al patrocinador con respecto a los aumentos de dosis. A los pacientes inscritos en la cohorte de expansión se les administrará la MTD o RP2D identificada durante el aumento de la dosis. Se realizarán evaluaciones de seguridad, farmacocinética, eficacia y calidad de vida para todos los pacientes durante todo el estudio.
Berubicin se administrará en infusiones de 1 hora cada día durante 3 días consecutivos seguidos de 18 días sin el fármaco (es decir, ciclos de 21 días). La dosis inicial se basa en el modelo farmacocinético poblacional de datos de estudios en adultos y será de 1,20 mg/m2 (Nivel de dosis 1). Durante el estudio, los datos de farmacocinética se incorporarán en un modelo de farmacocinética de forma continua y pueden usarse para informar las decisiones de aumento de dosis.
Reglas de escalamiento y detención de dosis: las cohortes de escalamiento de dosis utilizarán un diseño estándar 3+3 para determinar una MTD y/o RP2D. Toda la información disponible, incluida la seguridad, farmacocinética y eficacia, se tendrá en cuenta al tomar decisiones sobre el aumento de la dosis. Los procedimientos de escalada de dosis 3+3 se basarán en lo siguiente:
Inscribir a 3 pacientes inicialmente. Si no ocurren toxicidades limitantes de la dosis (DLT, como se define en las Medidas de resultado de seguridad), aumente la dosis a la cohorte del siguiente nivel de dosis.
Si 1 paciente de 3 experimenta un DLT, amplíe la cohorte hasta 6 pacientes. Si 1 paciente de 6 experimenta una DLT, aumente a la siguiente cohorte de nivel de dosis. Si ≥2 pacientes de 6 experimentan una DLT, se habrá excedido la MTD; detener el aumento de la dosis y revisar la siguiente cohorte de dosis más baja. Esto puede requerir la inscripción de otros 3 pacientes si solo 3 recibieron una dosis en un nivel de dosis anterior.
Tenga en cuenta que es posible que no se requiera necesariamente que los pacientes que experimentan una DLT abandonen el estudio, según el criterio del investigador. Se reemplazará a los pacientes que interrumpan una cohorte de aumento de dosis antes del final del período de evaluación de DLT por motivos distintos a una DLT.
Una vez que se haya establecido el MTD o RP2D, se iniciará una cohorte de expansión. Los pacientes inscritos en la cohorte de expansión recibirán la MTD o RP2D identificada durante el aumento de dosis.
Los pacientes pueden continuar recibiendo ciclos adicionales de Berubicin en ausencia de deterioro clínico y/o neurológico o toxicidad inaceptable siempre que tanto el representante legalmente autorizado (LAR) del paciente como el investigador estén de acuerdo en que la terapia adicional es lo mejor para el paciente. Los pacientes con evidencia radiográfica de progresión pero que están clínicamente estables y no experimentan un deterioro neurológico significativo (según las evaluaciones del investigador y los criterios de Evaluación neurológica en neurooncología [NANO]) pueden permanecer en el estudio a discreción del investigador.
Los pacientes regresarán para una evaluación de seguimiento el día 28, aproximadamente 25 días después de la última dosis de Berubicin.
Todos los pacientes, incluidos aquellos que interrumpieron el tratamiento del estudio por cualquier motivo, seguirán siendo objeto de seguimiento (seguimiento posterior al estudio) para recibir tratamiento antitumoral adicional y supervivencia cada 3 meses hasta la muerte, la pérdida del seguimiento, la retirada del consentimiento o final del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
1. Consentimiento informado por escrito del LAR del paciente, y asentimiento cuando corresponda según la edad del paciente y las pautas institucionales, antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Los pacientes deben tener GAG progresiva, refractaria o recurrente (grado III o IV de la OMS).
3. Edad ≥2 a <18 años en el momento de la primera dosis de Berubicin. 4. Puntuación del estado funcional ≥50 (Lansky para pacientes de investigación de ≤16 años y Karnofsky para pacientes de ˃16 años). Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis pero que están en una silla de ruedas se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
5. Los pacientes deben haber completado al menos 1 línea de terapia previa. 6. Antes del inicio previsto del tratamiento del estudio programado, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo:
- 5 vidas medias de cualquier agente en investigación.
- 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días de temozolomida y 6 semanas de nitrosoureas).
- 6 semanas de terapias con anticuerpos.
- 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales.
Los pacientes que han recibido radioterapia deben tener ≥6 semanas después de completar la radioterapia paliativa local (reirradiación para enfermedad progresiva o radioterapia inicial en el diagnóstico inicial).
7. Función adecuada del órgano definida como:
a. Médula ósea: i. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos ≥1000/mm3 ii. Hemoglobina ≥8 g/dL (puede haber recibido una transfusión de concentrado de glóbulos rojos) iii. Recuento de plaquetas ≥100 000/mm3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción) b. Función renal: i. Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular de radioisótopos ≥70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica normal según la edad c. Función hepática: i. Bilirrubina total (suma de conjugada + no conjugada) ≤1.5 × el límite superior normal (ULN) para la institución ii. Alanina aminotransferasa ≤3 × ULN para la institución iii. Albúmina sérica ≥2 g/dL d. Función neurológica: i. Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si el trastorno convulsivo está bien controlado, según lo determine el investigador.
mi. Función cardíaca (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI]): i. Acortamiento fraccional ≥27% o FEVI ≥50% por ecocardiograma o estudio de radionúclidos multigated (MUGA) 8. Todos los eventos adversos (EA) de Grado >1 relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia y/o cirugía) deben resolverse a Grado 1 o al nivel inicial, excepto para alopecia y neuropatía sensorial Grado ≤2 u otros EA de Grado ≤2 no constituyendo un riesgo de seguridad basado en el juicio del investigador.
9. Para pacientes pospuberales: las pacientes deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período del estudio y durante al menos 90 días después de finalizar el tratamiento. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período del estudio y durante al menos 3,5 meses (no menos de 104 días) después de la finalización del tratamiento. Los detalles se proporcionan en el protocolo completo.
10. Las pacientes en edad fértil de 10 años o más deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
11. Resonancia magnética del cerebro y toda la columna vertebral (incluidos todos los sitios de la enfermedad), dentro de los 10 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
12. La dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes de la resonancia magnética de referencia.
Criterio de exclusión:
1. Evidencia de enfermedad leptomeníngea difusa o evidencia de diseminación del líquido cefalorraquídeo (LCR).
2. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo dentro de los 3 años posteriores al inicio del fármaco del estudio.
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la Berubicina o sus excipientes.
4. Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (p. ej., disfunción pulmonar, hepática [incluido el síndrome de Gilbert] u otra disfunción orgánica significativa) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían la capacidad del paciente para tolerar el fármaco del estudio o los procedimientos del estudio o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
5. Cualquier infección bacteriana, fúngica o viral activa conocida y clínicamente significativa, incluida la hepatitis B o la hepatitis C, o cualquier enfermedad subyacente en el pasado reciente que podría comprometer la inscripción y la seguridad del paciente.
6. Paciente con antecedentes de enfermedad cardíaca no controlada y clínicamente significativa y/o anomalías de la repolarización documentadas mediante un electrocardiograma (ECG) estándar de 12 derivaciones.
7. Antecedentes conocidos de arritmias cardíacas, incluida la fibrilación auricular, taquiarritmias o bradicardia, a menos que la arritmia esté controlada y después de una consulta de cardiología se haya autorizado al paciente a recibir Berubicin. Se excluirán los pacientes que reciben agentes terapéuticos que prolongan el intervalo QT; sin embargo, se permite el uso de ondansetrón. Se excluirán los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.
8. Síndrome de QT prolongado congénito o QTc >460 ms. 9. Pacientes que reciben cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación. 10 Tratamiento previo con bevacizumab. 11 Participación actual o planificada en un estudio de otro agente en investigación o usando un dispositivo en investigación.
12. Requerimiento de agentes inductores o inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), con la excepción de los corticosteroides.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Berubicin HCL - fase MTD
Berubicin se administrará en infusiones de 1 hora cada día durante 3 días consecutivos seguidos de 18 días sin el fármaco (es decir, ciclos de 21 días).
La dosis inicial se basa en el modelo farmacocinético poblacional de datos de estudios en adultos y será de 1,20 mg/m2 (Nivel de dosis 1).
Durante el estudio, los datos de farmacocinética se incorporarán en un modelo de farmacocinética de forma continua y pueden usarse para informar las decisiones de aumento de dosis.
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Berubicin se administrará en infusiones de 1 hora cada día durante 3 días consecutivos seguidos de 18 días sin el fármaco (es decir, ciclos de 21 días).
La dosis inicial se basa en el modelo farmacocinético poblacional de datos de estudios en adultos y será de 1,20 mg/m2 (Nivel de dosis 1).
Durante el estudio, los datos de farmacocinética se incorporarán en un modelo de farmacocinética de forma continua y pueden usarse para informar las decisiones de aumento de dosis.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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• Primer resultado de las cohortes de escalada de dosis
Periodo de tiempo: 6 meses
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Para estimar la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis de Fase 2 recomendada (RP2D) de Berubicin como agente único administrado después de al menos 1 línea previa de terapia en pacientes pediátricos con HGG progresiva, refractaria o recurrente. Para documentar completamente la evaluación de la respuesta, se deben registrar las mediciones de la dimensión tumoral más larga y su perpendicular de todas las lesiones objetivo para la línea de base y todos los exámenes de seguimiento posteriores. También se deben describir los cambios en las lesiones no diana y las lesiones nuevas. Se debe utilizar el mismo método de evaluación y la misma técnica al inicio y durante el seguimiento. |
6 meses
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• Segundo resultado de las cohortes de escalada de dosis
Periodo de tiempo: 6 meses
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Para estimar la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis de Fase 2 recomendada (RP2D) de Berubicin como agente único administrado después de al menos 1 línea previa de terapia en pacientes pediátricos con HGG progresiva, refractaria o recurrente. Los criterios de respuesta tumoral están determinados por los cambios de tamaño utilizando la dimensión tumoral más larga y su perpendicular. Si hay múltiples lesiones medibles, se debe medir un mínimo de las 2 lesiones más grandes; se debe seleccionar un máximo de 5 como lesiones diana. Las lesiones objetivo deben seleccionarse en función del tamaño y la idoneidad para mediciones repetidas precisas. Todas las demás lesiones se seguirán como lesiones no diana. Solo deben medirse los componentes sólidos de los tumores quísticos/necróticos. |
6 meses
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• Primer resultado de la cohorte de expansión
Periodo de tiempo: 6 meses
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Para evaluar la seguridad de Berubicin administrada en la MTD o RP2D a pacientes pediátricos con HGG progresiva, refractaria o recurrente que hayan completado al menos 1 línea de terapia previa. La MTD se define empíricamente como el nivel de dosis más alto en el que se han tratado 6 pacientes. con un máximo de 1 paciente que experimenta una DLT y se ha determinado que el siguiente nivel de dosis más alto no es tolerado (≥ 2 de 6 pacientes experimentan una DLT).
La estimación de MTD se limitará a pacientes evaluables y evaluaciones de toxicidad del primer ciclo de tratamiento con Berubicin (21 días).
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6 meses
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• Segundo resultado de la cohorte de expansión
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluar la seguridad de Berubicin administrado en el MTD o RP2D a pacientes pediátricos con HGG progresiva, refractaria o recurrente que han completado al menos 1 línea de terapia previa El RP2D es un criterio de valoración multifactorial que considera la toxicidad, así como determinantes adicionales eficacia, farmacodinamia) para definir la dosis óptima de fase 2 sobre la base de los datos clínicos de seguridad y eficacia disponibles.
Suele ser una dosis en la que hay ≤20% de toxicidad limitante de la dosis; sin embargo, puede definirse más mediante la exploración de dosis que maximicen la eficacia en presencia de preocupaciones mínimas de seguridad.
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- WPD-201P
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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