Et multicenter, undersøgelse af sikkerheden og farmakokinetikken af ​​intravenøst ​​infunderet berubicin hos pædiatriske patienter med progressive, refraktære eller tilbagevendende højgradige gliomer

Inklusionskriterier:

• 1. Skriftligt informeret samtykke til patientens LAR, og samtykke, når det er relevant baseret på patientens alder og institutionelle retningslinjer, forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure.

  2. Patienter skal have progressiv, refraktær eller recidiverende HGG (WHO Grade III eller IV).

  3. Alder ≥2 til <18 år på tidspunktet for den første Berubicin-dosis. 4. Præstationsstatusscore ≥50 (Lansky for forskningspatienter i alderen ≤16 år og Karnofsky for patienter ˃16 år). Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

  5. Patienter skal have gennemført mindst 1 linje af tidligere behandling. 6. Inden den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået:

  1. 5 halveringstider fra ethvert forsøgsmiddel.
  2. 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage fra temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas).
  3. 6 uger fra antistofbehandlinger.
  4. 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

  5. Patienter, der har modtaget strålebehandling, skal være ≥6 uger efter afslutningen af ​​lokal palliativ strålebehandling (genbestråling for progressiv sygdom eller strålebehandling på forhånd ved indledende diagnose).

     7. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

  en. Knoglemarv: i. Perifert absolut neutrofiltal ≥1000/mm3 ii. Hæmoglobin ≥8 g/dL (kan have modtaget transfusion med pakkede røde blodlegemer) iii. Blodpladeantal ≥100.000/mm3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding) b. Nyrefunktion: i. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed ≥70 ml/min/1,73 m2 eller normalt serumkreatinin baseret på alder c. Leverfunktion: i. Total bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN) for institutionen ii. Alaninaminotransferase ≤3 × ULN for institutionen iii. Serumalbumin ≥2 g/dL d. Neurologisk funktion: i. Patienter med anfaldsforstyrrelse kan tilmeldes, hvis anfaldsforstyrrelsen er velkontrolleret, som bestemt af investigator.

  e. Hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF]): i. Fraktionel afkortning ≥27 % eller LVEF ≥50 % ved ekkokardiogram eller multigated radionuklidundersøgelse (MUGA) 8. Alle uønskede hændelser (AE'er) Grad >1 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal løses til Grad 1 eller baseline niveau, undtagen alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤2 eller andre Grad ≤2 AE'er ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering.

  9. For postpubertale patienter: Kvindelige patienter skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i løbet af undersøgelsesperioden og i mindst 90 dage efter endt behandling. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i løbet af undersøgelsen og i mindst 3,5 måneder (ikke mindre end 104 dage) efter endt behandling. Nærmere oplysninger findes i den fulde protokol.

  10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder på 10 år eller ældre skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.

  11. MR af hjernen og hele rygsøjlen (inklusive alle sygdomssteder) inden for 10 dage før start af studielægemidlet.

  12. Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 5 dage før baseline MR-scanningen.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Bevis for diffus leptomeningeal sygdom eller tegn på cerebrospinalvæske (CSF) spredning.

  2. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for 3 år efter start af studielægemidlet.

  3. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Berubicin eller dets hjælpestoffer.

  4. Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (f.eks. signifikant pulmonal, hepatisk [inklusive Gilberts syndrom] eller anden organdysfunktion) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville kompromittere patientens evne til at tolerere undersøgelseslægemidlet eller undersøgelsesprocedurer eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.

  5. Enhver kendt klinisk signifikant aktiv bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B eller hepatitis C, eller enhver underliggende sygdom i den seneste tid, der kunne kompromittere tilmelding og patientens sikkerhed.

  6. Patient med en anamnese med klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller repolarisationsabnormiteter som dokumenteret ved et standard 12-aflednings elektrokardiogram (EKG).

  7. Kendt historie med hjertearytmier inklusive atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi, medmindre arytmien er kontrolleret og efter en kardiologisk konsultation har givet patienten tilladelse til at modtage Berubicin. Patienter, der får terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet, vil blive udelukket; dog er brug af ondansetron tilladt. Patienter med en historie med kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder vil blive udelukket.

  8. Kongenitalt langt QT-syndrom eller QTc >460 ms. 9. Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller lægemiddelbehandling. 10. Tidligere behandling med bevacizumab. 11. Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et andet forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.

  12. Krav til cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-inducerende eller hæmmende midler, med undtagelse af kortikosteroider.