Eine multizentrische Studie zur Sicherheit und Pharmakokinetik von intravenös infundiertem Berubicin bei pädiatrischen Patienten mit progressiven, refraktären oder wiederkehrenden hochgradigen Gliomen

Einschlusskriterien:

• 1. Schriftliche Einverständniserklärung der LAR des Patienten und gegebenenfalls Zustimmung basierend auf dem Alter des Patienten und den institutionellen Richtlinien vor jedem studienbezogenen Verfahren.

  2. Die Patienten müssen ein progressives, refraktäres oder rezidivierendes HGG (WHO-Grad III oder IV) haben.

  3. Alter ≥ 2 bis < 18 Jahre zum Zeitpunkt der ersten Berubicin-Dosis. 4. Performance-Status-Score ≥50 (Lansky für Forschungspatienten im Alter von ≤16 Jahren und Karnofsky für Patienten ˃16 Jahre). Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

  5. Die Patienten müssen mindestens 1 Linie der vorherigen Therapie abgeschlossen haben. 6. Vor dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen folgende Zeiträume verstrichen sein:

  1. 5 Halbwertszeiten von jedem Untersuchungsagenten.
  2. 4 Wochen nach zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage nach Temozolomid und 6 Wochen nach Nitrosoharnstoffen).
  3. 6 Wochen von Antikörpertherapien.
  4. 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien.

  5. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen ≥ 6 Wochen nach Abschluss der lokalen palliativen Strahlentherapie sein (erneute Bestrahlung bei fortschreitender Erkrankung oder vorgeschaltete Strahlentherapie bei Erstdiagnose).

     7. Angemessene Organfunktion definiert als:

  A. Knochenmark: i. Periphere absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3 ii. Hämoglobin ≥8 g/dL (kann eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten erhalten haben) iii. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme) b. Nierenfunktion: i. Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate ≥70 ml/min/1,73 m2 oder normales Serumkreatinin basierend auf dem Alter c. Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + nicht konjugiertem) ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN) für die Institution ii. Alaninaminotransferase ≤3 × ULN für die Institution iii. Serumalbumin ≥2 g/dl d. Neurologische Funktion: i. Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfallsleiden nach Feststellung des Prüfarztes gut unter Kontrolle sind.

  e. Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF]): i. Fraktionelle Verkürzung ≥ 27 % oder LVEF ≥ 50 % laut Echokardiogramm oder Multigating-Radionuklid-Studie (MUGA) 8. Alle unerwünschten Ereignisse (AEs) Grad >1 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen auf Grad 1 oder das Ausgangsniveau behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie Grad ≤2 oder anderen UEs Grad ≤2 nicht nach Einschätzung des Untersuchers ein Sicherheitsrisiko darstellen.

  9. Für postpubertäre Patientinnen: Patientinnen müssen zustimmen, während der Studiendauer und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Dauer der Studie und für mindestens 3,5 Monate (nicht weniger als 104 Tage) nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Einzelheiten sind im vollständigen Protokoll enthalten.

  10. Patientinnen im gebärfähigen Alter ab 10 Jahren müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

  11. MRT des Gehirns und der gesamten Wirbelsäule (einschließlich aller Krankheitsherde) innerhalb von 10 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments.

  12. Die Kortikosteroiddosis muss für mindestens 5 Tage vor dem Ausgangs-MRT-Scan stabil sein oder abnehmen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Nachweis einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder Nachweis einer Ausbreitung von Liquor cerebrospinalis (CSF).

  2. Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert hat.

  3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Berubicin oder seine Hilfsstoffe zurückzuführen sind.

  4. Patienten mit klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankungen (z. B. signifikante pulmonale, hepatische [einschließlich Gilbert-Syndrom] oder andere Organfunktionsstörungen) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, das Studienmedikament oder die Studienverfahren zu vertragen oder wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.

  5. Jede bekannte klinisch signifikante aktive Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B oder Hepatitis C, oder jede zugrunde liegende Krankheit in der jüngeren Vergangenheit, die die Aufnahme und die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnte.

  6. Patient mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten, unkontrollierten Herzerkrankungen und/oder Repolarisationsanomalien, wie durch ein standardmäßiges 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) dokumentiert.

  7. Bekannte Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, einschließlich Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie, es sei denn, die Arrhythmie ist kontrolliert und der Patient wurde durch eine kardiologische Beratung zur Behandlung mit Berubicin zugelassen. Patienten, die Therapeutika erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, werden ausgeschlossen; die Verwendung von Ondansetron ist jedoch erlaubt. Patienten mit einer Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten werden ausgeschlossen.

  8. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder QTc >460 ms. 9. Patienten, die eine andere Krebs- oder Prüfmedikamententherapie erhalten. 10. Vorbehandlung mit Bevacizumab. 11. Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie eines anderen Prüfpräparats oder Verwendung eines Prüfgeräts.

  12. Bedarf an Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-induzierenden oder -hemmenden Mitteln, mit Ausnahme von Kortikosteroiden.