Wieloośrodkowe badanie bezpieczeństwa i farmakokinetyki berubicyny podawanej we wlewie dożylnym u dzieci i młodzieży z postępującymi, opornymi na leczenie lub nawracającymi glejakami wysokiego stopnia

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pisemna świadoma zgoda pacjenta na LAR oraz zgoda, jeśli jest to właściwe, w oparciu o wiek pacjenta i wytyczne instytucji, przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

  2. Pacjenci muszą mieć postępującą, oporną na leczenie lub nawracającą HGG (stopień III lub IV wg WHO).

  3. Wiek od ≥2 do <18 lat w momencie podania pierwszej dawki berubicyny. 4. Ocena stanu sprawności ≥50 (Lansky dla pacjentów w wieku ≤16 lat i Karnofsky dla pacjentów w wieku ˃16 lat). Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

  5. Pacjenci muszą mieć ukończoną co najmniej 1 linię wcześniejszej terapii. 6. Przed przewidywanym rozpoczęciem zaplanowanego leczenia w ramach badania musiały upłynąć następujące okresy czasu:

  1. 5 okresów półtrwania od dowolnego agenta badawczego.
  2. 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni od temozolomidu i 6 tygodni od nitrozomoczników).
  3. 6 tygodni od terapii przeciwciałami.
  4. 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych.

  5. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, muszą być co najmniej 6 tygodni po zakończeniu miejscowej radioterapii paliatywnej (ponowne napromienianie w przypadku postępującej choroby lub wstępna radioterapia przy wstępnej diagnozie).

     7. Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

  A. Szpik kostny: I. Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/mm3 ii. Hemoglobina ≥8 g/dl (mogła otrzymać koncentrat krwinek czerwonych) iii. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania) b. Czynność nerek: Klirens kreatyniny lub przesączanie kłębuszkowe radioizotopowe ≥70 ml/min/1,73 m2 lub normalne stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku c. Czynność wątroby: Bilirubina całkowita (suma bilirubiny sprzężonej + niezwiązanej) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) dla danej instytucji ii. Aminotransferaza alaninowa ≤3 × GGN dla instytucji iii. Albumina surowicy ≥2 g/dl d. Funkcja neurologiczna: Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napad padaczkowy jest dobrze kontrolowany, zgodnie z ustaleniami badacza.

  mi. Czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF]): Frakcyjne skrócenie ≥27% lub LVEF ≥50% w badaniu echokardiograficznym lub wielobramkowym badaniu radionuklidowym (MUGA) 8. Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) stopnia >1 związane z wcześniejszymi terapiami (chemioterapia, radioterapia i/lub operacja) muszą zostać ustąpione do stopnia 1 lub poziomu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej stopnia ≤2 lub innych stopnia ≤2 stanowiących zagrożenie dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza.

  9. Pacjenci po okresie dojrzewania: Pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej muszą być sterylni chirurgicznie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 3,5 miesiąca (nie mniej niż 104 dni) po zakończeniu leczenia. Szczegóły w pełnym protokole.

  10. Pacjentki w wieku rozrodczym w wieku 10 lat lub starsze muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.

  11. MRI mózgu i całego kręgosłupa (w tym wszystkich miejsc chorobowych), w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badania leku.

  12. Dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub zmniejszać się przez co najmniej 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Dowody rozlanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub dowody na rozsiew płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).

  2. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu 3 lat od rozpoczęcia stosowania badanego leku.

  3. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do berubicyny lub jej substancji pomocniczych.

  4. Pacjenci z jakąkolwiek istotną klinicznie, niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (np. istotną niewydolnością płuc, wątroby [w tym zespołem Gilberta] lub inną dysfunkcją narządu) lub chorobą psychiczną/sytuacją społeczną, która mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania badanego leku lub procedur badawczych lub prawdopodobnie kolidowałyby z procedurami badania lub wynikami.

  5. Każda znana klinicznie istotna aktywna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C, lub jakakolwiek choroba podstawowa występująca w niedalekiej przeszłości, która mogłaby zagrozić przyjęciu do badania i bezpieczeństwu pacjenta.

  6. Pacjent z klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobą serca i/lub zaburzeniami repolaryzacji w wywiadzie, udokumentowanymi standardowym elektrokardiogramem (EKG) z 12 odprowadzeń.

  7. Stwierdzone w wywiadzie zaburzenia rytmu serca, w tym migotanie przedsionków, tachyarytmie lub bradykardia, chyba że arytmia jest kontrolowana i po konsultacji kardiologicznej zezwolił pacjentowi na przyjmowanie berubicyny. Pacjenci otrzymujący środki lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, zostaną wykluczeni; jednakże stosowanie ondansetronu jest dozwolone. Pacjenci z wywiadem zastoinowej niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego lub udaru w ciągu ostatnich 3 miesięcy zostaną wykluczeni.

  8. Wrodzony zespół wydłużonego QT lub QTc >460 ms. 9. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową. 10. Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem. 11. Obecny lub planowany udział w badaniu innego agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.

  12. Zapotrzebowanie na środki indukujące lub hamujące cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), z wyjątkiem kortykosteroidów.